国内第一款！信达生物KRAS抑制剂申报上市

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来源：药智数据

2023-11-09

10月24日，CDE官网显示，信达生物的GFH925片（IBI351）被纳入拟优先审评品种，适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌。

CDE官网

第一款国产！

信达生物将摘得？

IBI-351是一款高效口服共价、高选择性的KRAS G12C抑制剂，由劲方医药开发，信达生物于2021年9月与劲方医药宣布就IBI-351达成全球独家授权协议。

目前，IBI351已有两项适应症被CDE授予突破性治疗认定，分别为治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者以及至少接受过两种系统性治疗的KRASG12C突变型晚期结直肠癌患者。IBI351是国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。

在今年的AACR会议上，IBI-351的一项1期剂量递增结果公布【1】：

截至2022年12月15日，在所有剂量水平的67个可评估反应的NSCLC患者中，ORR为58.2%，确认的ORR为44.8%；疾病控制率为92.5%。在600mg BID剂量水平（RP2D）下，ORR为63.3%，确认ORR为50.0%，DCR为96.7%。

今年的ASCO会议上，IBI-351单药治疗携带KRASG12C突变的转移性结直肠癌的有效性和安全性的两项1期研究初步结果(NCT05005234,NCT05497336)公布。

研究结果显示：截至2022年12月15日，所有剂量水平的疗效可评估患者的ORR为47.5%，DCR为85.0%。未达到中位缓解持续时间（DOR）。对于32例600mg BID的疗效评估患者，ORR和DCR分别为43.8%（14/32）和87.5%。

深陷“冰火两重天”

KRAS抑制剂亟待再突破

RAS基因是第一个被鉴定的人类致癌基因，针对该靶点已有多款药物在研中，包括博瑞生物的BGC-1201，一款靶向RTK-RAS-MAPK 信号通路的抗肿瘤药物。KRAS则是RAS基因家族中最为常见的一类突变。

日前，BMS以58亿美元收购Mirati，并获得其KRAS G12C抑制剂Adagrasib，有力证明了KRAS靶点的研发地位。但与此同时，第一款获FDA批准上市的KRAS 抑制剂Sotorasib却陷入难以转正的困局：确证性研究CodeBreaK 200的主要研究终点（无进展生存期PFS）遭到FDA委员会质疑。

据了解，KRAS靶点是有名的“不可成药”靶点，其蛋白过于“光滑”，药物难以楔入该蛋白中。而KRAS G12C突变蛋白是该类药物研发的突破口。但多年来，KRAS抑制剂研发之路仍然困难重重，折戟是常态【2】。

目前在全球范围内，包括安进、诺华、罗氏在内的多家药企正开发KRAS抑制剂，在研药物数十款，但上市药物仅上述两款。此外，大多数在研KRAS抑制剂仍为G12C突变体，G12D等常见突变形式以及G12V和G12S等罕见突变形式还待突破【1】。

图2 部分进入临床的KRAS抑制剂