话说清洁验证的目的是证明生产设备设施清洁方法是否可靠的有效手段，尤其是在产品线上新增加共线生产品种时防止新增品种对现在产品线造成冲击。同时清洁验证要贯穿于产品生命周期的各阶段，包括研发、药品转移、生产、以及持续的周期性再验证。

       以笔者所在生产企业来谈，大部分开展清洁验证的情形都是在产品在商业化生产工艺验证时，或者在商业化生产线增加品种进行中试时，才会引入清洁验证研究或清洁测试研究。在此时会开展清洁分析方法研究、回收率验证、清洁验证或测试，但也就是此时总会暴露出一些问题让你猝不及防。

       首先就是对新产品的清洁程序研究的不深入。笔者接触的合作方有很大一部分在研发早期都没有开展具体的清洁研究，当引入到商业化生产线以后，根据商业化生产线的品种清洁规程为基础进行清洁测试。大部分企业都是沿用原来的清洁规程来进行清洁，并没有开展清洁方法的研究，导致在试生产直接导致了目测清洁效果都不可接受。那就更别提活性成分的残留限度能合格了。

       以我们单位软胶囊生产线新增一软胶囊剂型为例，该产品批量小，毒性相对较大，加入共线产品组以后，直接把我们原有的限度给降低了3个log值，原来是几微克/cm2，现在直接变成了0.000XX微克/cm2了，经评估新增品种需要开展清洁验证。

       前期研究的不充分结果就是后面的清洁验证开展起来层层问题的出现，此时研究方和生产车间交接时并没有考虑对清洁程序进行评估。因为产品处方不同，同样的设备清洁剂的种类或者数量可能都会不同。

       第一个就是拟验证品种的清洁验取样回收率试验做不过去，回收率总是不合格。回收率试验是避免“程序漂移”的有效手段，如果回收率变化较大，则在在每个取样中则可能出现“程序飘移”，导致得不到真实的结果。我们这次的回收率试验就做了好几次都达不到要求，更换了多种溶剂，最终才做成功了。

       还有就是清洁程序不适用问题。在进行注册批的生产中，第一批生产结束，使用原来的清洁程序，根本不能把新增品种清洁干净，目测都有油污。因为两种软胶囊剂型所用的载体油不一样，新增品种用的是大豆油，比较粘稠一些，所以清洁难度比较大。在第一次清洁目测失败后，临时调整的清洁程序，增加了热品清洁的时间，增加了乙醇清洁的次数和量再次清洁后，目测合格才取的样。这样第一批就清洁就很不严谨，准确的说是没有完全按照清洁程序来做。增加清洁步骤，虽然第一批验证批生产后，清洁验证结果合格了，但在第二批还是无法保证，因为无法重再第一次的清洁方式，第一存在多次清洁直至合格的方式。

       在第二批次生产结束后，进行清洁取样时，又出现了异常情况，是残留检测结果超标。但这次可能不是清洁的问题，因为送样同时送了空白样品（空白样品即采取擦拭，目的就是考查清洁取样是否准确）残留检测也超标了。这就有点说不过去了。经过一翻调查结论是实验室起初判定是样品污染。但我们回顾取样、送样全程，操作者操作都配戴口罩、手套、穿洁净服，所有棉签、试管、塞子都是经过清洗灭菌的，取样前新打开的、没有找到污染源。首先先用丰度比确认下空白样出的这个峰是不是被测组分，并且峰型干净无杂峰，出峰时间与标准品一致，确认是待测组分一致，有很大可能是待测组分。

       又经过多方调查确定我们送的空白样品溶液没有受到了污染。又调查样品在校验前处理样品过程中不会受到污染，因为你的空白样的面积比标液的都大，排除了是在进样过程中的污染。

       确定有可能残留。但残留物出现在了最不可能出现的地方，空白样品。所以判断残留可色谱柱子、六通阀、液相进样针等地方发生，所以就重新取样了。又在进样前洗柱或者进样器不干净的话，就连续进几针空白，把保留时间控制在刚出峰之后。最后在进新配好的空白，应该就没事了吧。

       我们保留生产现场不动，又重新进行了取样，结果还是超标。这时实验室对取样用溶剂进行单独进样，空白溶剂没有出峰没有问题。现在没有被排除的就是取样用棉签了，这种棉签我们每次取样都会用，在车间清洁验证中已经应用了很多年，但这次也就真是他的问题了。为了验证真的是棉签的差异，我们找到在进行分析方法验证时同批号的棉签同与此次检验结果超限的棉签分别制作了5支棉签进行送检，最后真的出现了差异。老批号的棉签结果均是未检出，而新购的批次的棉签所有空白样品均超标。这次结果找到了，但为了调查这些事情，也耽误了车间两天的生产时间，还增加了检验费用真是得不偿失。对于研发不说，提前一天或许产品就能早上市一天，也可能未来产品一天的销量就是一个巨大的数字。