一直以来，作为癌症的突破性疗法，CAR-T技术的热度急剧增长，国内研发进展不断。

       近日，据CDE官网显示，将重庆精准生物的pCAR-19B细胞自体回输制剂（以下简称“pCAR-19B”）纳入拟突破性治疗品种，适用于治疗3-21岁患有CD19阳性复发难治性急性淋巴细胞白血病患者。

       作为CAR-T/NK领域头部企业，精准生物拥有多个先进的技术平台，尤其是PRIMCAR平台备受关注，该平台可在48小时内产生CAR-T细胞，7天内完成细胞输注。

       CAR-T的西部力量，黎明破晓时。

       01

       48小时内产生CAR-T细胞，

       7天内完成细胞输注

       重庆精准生物技术有限公司成立于2016年，系精准医学知名科学家钱程教授为核心的技术团队与上市公司智飞生物（智睿投资）联合创建。公司以细胞治疗技术为切入点，主营基因与细胞药物开发应用，目前已成为国内CAR-T/NK领域头部企业[1]。

       近年来，精准生物围绕靶点筛选、CAR框架、细胞制备工艺、临床给药路径多个环节进行了技术革新，推出了多抗原识别的HyeCAR®、均一性高的UCAR-T/NK、突破肿瘤物理微环境的PhiCAR®、靶向肿瘤免疫微环境的RESCAR®、人源化结构的PrecisionCAR以及安全性高的PRIMCAR®等技术平台[2]。

       HyeCAR优点是识别多抗原，可同时独立或协同靶向不同靶点或者同个靶点的多个表位，防止复发。

       UCAR-T/NK技术平台优点是方便快捷，均一性高，采用领先的LstCAR通用CAR-T解决方案；独特的CAR-NK载体设计，高效的NK转导和体外扩增，能够打造方便快捷，高均一性的通用型CAR细胞产品。

       PhiCAR技术平台是靶向肿瘤物理微环境，解决CAR-T的肿瘤到达以及肿瘤微环境中的存活，促进CAR-T的肿瘤聚集，减少非肿瘤部位副作用，减少CAR-T在非工作状态下的损耗，最大 程度发挥抗肿瘤效果。

       RESCAR技术平台可以靶向肿瘤免疫微环境，对抑制信号说“不”，在压抑的环境中“激发潜能”，在多癌种PDX临床前功能验证中，能够显著增强抗肿瘤活性。

       PrecisionCAR技术平台有点是人源化结构、有效性高，采用先进的人源化改造设计，全载体全接头优化，适合中国人群的ImmEVL免疫原性评价系统，支持打造更有效的CAR-T产品。

       传统的CD19 CAR-T细胞疗法需要较长的制备等待时间、高昂的费用以及一定概率的治疗后复发等问题。

       为了克服这些问题，精准生物开发新一代细胞制备工艺平台PRIMCAR，通过优化慢病毒生产和细胞活化工艺，增加病毒感染效能和避免细胞活化后导致的细胞大量死亡，最终可以在48小时内产生CAR-T细胞，能够实现患者7天内完成细胞输注，减少患者等待时间[3]。

       PRIMCAR平台可以在很短的时间内产生CAR T细胞，Tscm（记忆性干细胞样T细胞）的比例很高，可以降本增效，在极少量的输注剂量下发挥治疗效果，显示出良好的安全性，这使得这个PRIMCAR平台在未来有潜力用于门诊管理（图1）。

       02

       10余项CAR-T产品研发管线，

       7项适应症的默示许可

       精准生物利用创新细胞治疗技术，专注恶性肿瘤治疗，目前主营基因与细胞药物开发应用。

       目前精准生物申请发明专利120余项，实施推进了白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肠胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等10余项CAR-T产品研发管线（图2），涉及CD19、CD70、BCMA和CEA等靶点，获得四个CAR-T细胞一类生物新药、七项适应症的默示许可。

       1.国内首 个进入临床2期的治疗白血病的CAR-T产品pCAR-19B

       此前，两种基于小鼠抗CD19 scFv的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品已被FDA批准用于儿童和成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者，完全缓解率约为50%-70%[4]。

       针对小鼠scFv的体液和/或细胞免疫应答可能会减弱疗效。为了降低小鼠scFv的免疫原性，精准生物采用PrecisionCAR设计策略自主研发了一款人源化CD19 CAR-T pCAR-19B，其CAR结构包括人源化CD19特异性scFv，遵循4-1BB和CD3ζ细胞质结构域，能够显著降低CAR-T细胞免疫原性，延长CAR-T细胞在体内的存续时间[4]。

       pCAR-19B于2019年2月首次获CDE注册临床默示许可用于治疗3-21岁急性淋巴细胞白血病，随后于2020年5月获得两项注册临床默示许可（图3）。

       Hong等人去年报道了pCAR-19B的I期用于治疗成人R/R B-ALL患者临床试验初步数据结果。

       截至2022年6月30日，共有9名患者输注了pCAR-19B，所有患者均已完成至少6个月的随访。

       研究发现，在CAR-T输注后的第一个月达到100%（9/9）CR/CRi，尚未达到中位OS和RFS（无复发生存期）。CAR-T输注后1个月和3个月患者均未检测到抗CAR抗体，pCAR-19B在成人R/R CD19+B-ALL的I期研究中显示出良好的安全性和100%的CR率[4]。

       去年，pCAR-19B的Ⅱ期注册临床试验正式启动，成为了国内首 个用于治疗R/R B-ALL进入Ⅱ期临床阶段的CAR-T产品，有望填补国内 空白。

       今年11月1日，pCAR-19B细胞自体回输制剂被CDE纳入拟突破性治疗品种，适用于治疗3-21岁患有CD19阳性R/R B-ALL患者，离获批又更近了一步。

       2.国内首 个临床1期的靶向CEA CAR-T产品C-13-60

       CEA是一种肿瘤标记物，由肿瘤细胞所产生，并分泌进入血液的一种糖蛋白，在肿瘤发生、侵袭和转移过程中发挥着重要作用。

       CEA是癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAMs)家族成员之一，CEACAMs是一类细胞表面糖蛋白家族，共包含12个家族成员，临床上研究人员针对该靶点开发不同的治疗方法，包括ADC药物SAR-408701和L-DOS47以及双抗药物MEDI-565等。

       C-13-60细胞制剂是由精准生物采用PhiCAR®技术平台制成的靶向CEA的CAR-T产品，今年08月11日，精准生物在浙江大学医学院附属第二医院召开了“嵌合抗原受体T淋巴细胞（C-13-60）制剂治疗CEA阳性晚期恶性实体肿瘤的I期临床研究启动会”，用于治疗≥18周岁CEA阳性晚期恶性结直肠癌、胃癌和食管癌等实体瘤患者，是国家药品审评中心批准的我国首 个进入注册临床靶向CEA CAR-T产品。

       3.首 款利用PRIMCAR平台开发的CAR-T产品MC-1-50

       CD19 CAR T细胞疗法在R/R B-ALL中显示出有希望的疗效。然而，危及生命的副作用，特别是高级别的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）限制了其广泛的应用。为了克服这些局限性，精准生物基于PRIMCAR平台开发的靶向CD19的CAR-T产品MC-1-50。

       去年的ASCO会议上，Li等人报道了MC-1-50在R/R B-ALL患者中的一项临床1/2期试验结果(NCT04271410)：在所有剂量水平中，13名患者完成1个月评估，1个月的CR率为100%。4名患者完成3个月评估，3个月的CR率为75%，1名患者在第3个月复发CD19突变。3个剂量水平的CAR拷贝数的Cmax相似，CAR的平均Cmax数为275901.6拷贝/ug基因组DNA[3]。

       今年ASCO会议上Li等人继续报道了MC-1-50在R/R NHL患者中的疗效：在DL1（0.5×105 CAR+/kg）下，3名患者均未表现出良好的反应。在DL2（3×105 CAR+/kg）时，2例患者表现出PR反应，5例患者中有3例达到CR反应。

       在DL3（5×105 CAR+/kg）时，5例患者中有5例达到CR缓解。这些具有CR反应的患者在随访期间（范围为5-18个月）没有复发。在所有剂量水平下都观察到CAR-T扩增，尽管目前尚不能评估长期持续性，但在6个月的随访中，DL2的5例患者中有4例和DL3的5例患者中有3例通过qPCR（≥50拷贝/ug DNA）可检测到CAR表达[5]。

       这些R/R B-ALL和R/R NHL患者中都没有DLTs被报道，显示出良好的安全性。

       今年7月份，MC-1-50的IND申请正式获得CDE正式受理，随后10月份，MC-1-50获得CDE临床试验默示许可，适应症为≥18周岁CD19阳性R/R B-ALL患者。

       4.国际始创CD70/BCMA双靶点CAR-T C-4-29

       多发性骨髓瘤（MM）是美国第二常见的血液系统恶性肿瘤，BCMA是一种B淋巴细胞成熟的标志蛋白，表达于B淋巴细胞及浆细胞表面，在晚期B淋巴细胞和恶性浆细胞表面高表达，在造血干细胞上表达水平低，在非造血细胞中无表达，靶向BCMA也是一种常见的治疗MM疗法。

       CD70是肿瘤坏死因子（TNF）超家族典型代表,受体为CD27,它们的结合在淋巴细胞活化及免疫应答维持中具有重要作用。

       CD70在血源性肿瘤中（如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，白血病）和非血源性肿瘤（肾癌，胰腺癌，咽喉癌，卵巢癌）中均有较高表达，其中尤以在肾癌中表达最高，并被认为是肾癌的新型特异性肿瘤标志物。

       C-4-29是由精准生物利用HyeCARTM平台开发的一款全新的CD70/BCMA双靶点CAR-T疗法，用于治疗患有复发/难治性MM或晚期/转移性肾细胞癌（RCC）患者。目前，这两个适应症均已获批开展临床试验。

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       小结

       作为CAR-T/NK领域头部企业，精准生物拥有HyeCAR®、UCAR-T/NK、PhiCAR®、RESCAR®、PrecisionCAR和PRIMCAR®等技术平台，申请发明专利120余项，实施推进了10余项CAR-T产品研发管线，获得四个CAR-T细胞一类生物新药、七项适应症的默示许可，未来可期。