GLP-1有多火，已不必赘述，在国内的资本市场上，相关产业链甚至已经到了捕风捉影的地步。究其原因，可能是市场对GLP-1产品的定义，已经从医药转变成了“消费保健品”。当医药具有了消费属性，就如同两三年前医美产品的爆火一般，估值将被迅速放大。因此，我们看到，GLP-1产品即将登顶全球医药“销冠”，也见证了相关药企成为全球医药市值“一哥”。

       然而现阶段，围绕GLP-1的一系列争斗才刚刚开始。

       双雄争霸

       万众瞩目的由礼来研发的减肥药替尔泊肽（商品名：Zepbound）于11月8日获美国FDA批准上市，标志着全球范围内减肥药“双雄”局面正式确立。

       在本月初，诺和诺德和礼来同时公布了2023前三季度财报，各自的明星产品司美格鲁肽（Wegovy）和替尔泊肽（Tirzepatide）的销售额都远超市场预期，营收和利润均创下纪录。

       其中，司美格鲁肽前三季度销售额142亿美元，同比增长86%（按1丹麦克朗≈0.1420美元计算）；同期，替尔泊肽销售额29.57亿美元，三季度销售14.09亿美元，环比增长44%。

       市场上将司美格鲁肽和替尔泊肽称为“减肥药双雄”，虽然替尔泊肽的减肥适应症才刚刚获批，但这并不妨碍替尔泊肽成为迄今为止通过药物减肥最 佳效果的药物，甚至超过了司美格鲁肽的数据。

       替尔泊肽减肥适应症的的获批主要是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2临床III期试验的积极数据。SURMOUNT-1是一项对2539名患有肥胖症或超重以及与体重相关的健康问题（不包括糖尿病）的成年人进行的研究，使用Zepbound作为饮食和运动辅助手段的患者在72周时与安慰剂相比，体重明显减轻。在最高剂量（15毫克）下，使用Zepbound的患者平均减重48磅（约43.5斤），而在最低剂量（5毫克）下，人们平均减重34磅（约30.8斤）。相比之下，安慰剂组患者减重仅7磅（约6.4斤）。

       不过，如果仅将目光关注在司美格鲁肽和替尔泊肽减肥适应症临床数据的斗法上，格局就小了。

       诺和诺德和礼来通过不断深入挖掘作用机制，让司美格鲁肽和替尔泊肽这两款明星产品的适应症横跨多个疾病领域，扩充到令人惊叹的地步。

       截至目前，在全球范围内，诺和诺德对司美格鲁肽布局包括非酒精性脂肪肝炎、阿尔茨海默病、心血管疾病等22种适应症，共400个临床试验，其中在中国进行14种适应症的研究，进行的临床研究数量为50个。

       礼来针对替尔泊肽布局了9种适应症，涉及肥胖、2型糖尿病及慢性肾病等领域，其中在中国展开了6种适应症的临床研究。全球相关临床试验数量达95个，中国临床试验11个，国内关于2型糖尿病和减重适应症均已申报上市申请。

       在动辄几十上百个临床试验同时开展的状况下，对GLP-1的开发简直成了一场关于时间的竞赛。

       交替称雄的争斗史

       在很长的时间里，诺和诺德和礼来长久地在GLP-1领域缠斗。

       司美格鲁肽上市以前，利拉鲁肽曾是诺和诺德的“摇钱树”。利拉鲁肽注射剂最早于2009年7月在欧盟上市，2010年在日本、美国上市获批用于治疗成人2型糖尿病患者心脏病发作；2014年诺和诺德推出利拉鲁肽减肥针剂（诺和力）。至2019年，利拉鲁肽在全球市场销售额219.34亿丹麦克朗，市占率约40%，是GLP-1RA领域的妥妥的强者。

       但很快，利拉鲁肽的销冠位置被度拉糖肽终结。

       度拉糖肽是由礼来研发的长效制剂，一周给药一次，于2014年被美国FDA批准上市。由于长效机制的加成，度拉糖肽市场份额扩张迅速，2018年销售额32亿美元，已经接近利拉鲁肽。最终在2019年，以41.3亿美元的销售额正式击败利拉鲁肽登顶全球GLP-1销量冠军，市场份额39%，并位列全球药品销售额TOP100榜第19位。

       不过好景不长，度拉糖肽在销冠的位置上还没捂热，就被司美格鲁肽终结。

       在后续的研发管线中，诺和诺德依旧聚焦于GLP-1产品，研发方向主要集中在新剂型开发和适应症拓展上面。

       糖尿病在研管线的重点仍为司美格鲁肽（Rybelsus），Rybelsus正在进行25、50mg两个高剂量用于治疗2型糖尿病的III期临床研究，目前有3mg、7mg、14mg的Rybelsus已经获批，如果25、50mg规格获批之后口服司美格鲁肽将拥有5种规格。

       减重在研管线共有4款在研产品进展较快：司美格鲁肽、复方Cagrisema、PYY1875和口服疗法Amycretin。

       其中，Cagrisema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格鲁肽）为AMY3激动剂卡瑞林肽和GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的复方，给药方式为每周给药一次，临床结果显示CagriSema组受试者平均体重相较基线下降17%，有着更好的安全性和耐受性，目前CagriSema正在进行III期临床试验；PYY1875为NPYRs激动剂，目前正在美国进行肥胖适应症的II期临床；口服疗法Amycretin能够同时激活GLP-1受体和长效胰淀素受体，给药方式更为便捷，目前正在进行I期临床。

       作为未来司美格鲁肽潜在的最大对手，替尔泊肽于2022年5月才被美国FDA批准用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。短短一年半的时间内，替尔泊肽所取得的销售业绩，几乎已经创下了世界纪录。

       如今，替尔泊肽的减肥适应症已获批，其上限多少目前无法估量。但在资本市场上，已为礼来提前锁定“霸主”地位，目前约5400亿美元的市值已经远远地将强生、辉瑞甩在身后，是名副其实的全球医药“一哥”。

       除了拥有第一款上市的短效GLP-1RA艾塞那肽、长效药度拉糖肽、GLP-1R/GIPR双重激动剂替尔泊肽之外，礼来在GLP-1类产品中，还布局了GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂Retatrutide（LY3437943）、GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（LY3305677）和口服GLP-1R小分子激动剂Orforglipron（LY3502970）。

       Retatrutide是礼来研发的首 个进入临床III期由GIP肽骨架改造而成的单肽，含39个氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R实现三重激动剂活性；GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（LY3305677）在国内的开发权由信达生物License-in，今年上半年，玛仕度肽治疗2型糖尿病以及超重或肥胖的Ⅲ期实验已经完成了所有患者入组，预计很快将在中国提交玛仕度肽（6mg）的首 个上市申请；口服GLP-1R小分子激动剂Orforglipron（LY3502970）是礼来于2018年9月从中外制药以5000万美元首付款获得的全球开发权和商业化权，已于今年3月在中国申报临床。

       GLP-1“药王”的争斗史，同时也是一部药企“一哥”的争斗史，在交替领先，你争我夺之外，其余参赛者也渴望通过GLP-1分一杯羹。

       据药智数据统计，全球GLP-1靶点在研管线超过184项，涉及企业133家，涵盖93个适应症。其中，单靶点的药物有97项，双靶点的有60项，三靶点有21项，多靶点的有6项。

       进入临床研究（含已上市）的有129项，占所有管线的70%；而在中国，进入临床（含已上市）的仅有63项，占比不足35%，整体进度慢于全球。但面对全新的风口，中国药企表现出极大的参与热情。另外，由于减肥药在临床阶段的考察范围相比抗癌药小，意味着研发成本更低、周期更短，更多的国内药企得以参与其中。

       结 语

       GLP-1赛道正在已肉眼可见的速度变得拥挤，未来对于参与竞争的企业而言，除了用产品效力和安全性数据说话，在商业化上也将面临很大的考验。毕竟从成功经验看，诺和诺德和礼来都是在糖尿病用药领域耕耘了几十年的专业药企，而司美格鲁肽和替尔泊肽作为横亘在众多参与药企面前的两座大山，要想成功挑战，恐非易事。