护肤品中的活性物质通常包括多肽、生长因子、抗氧化剂、抗炎植物药和多糖等。由于这些产品表现出类似药物的效果，它们被赋予了“药妆品”（cosmeceuticals, comestics + pharmaceuticals）这个衍生出来的复合名称。

       “今月曾经照古人”，多肽类物质肯定曾出现在古人的粉黛之中；但有意识地提取活性多肽并应用于化妆品，却是“古人不见今时月”了。作为天然分子，多肽物质对许多与皮肤相关的适应症具有无可比拟的生理学功效，最显著的便是抗衰老（抗衰老与美颜并非同一概念，前者是化学生理方面的，后者是从物理角度实现的，尽管抗衰老的目的之一是为了美颜）。

       最初，人们对多肽物质在化妆品领域的兴趣是发现它们对伤口愈合有益，于是便按迹循踪地逐渐发掘出了多肽在抵抗皮肤老化方面的功效。

       01

       皮肤老化

       皮肤老化是一个比较复杂的生理学过程，简单地说就是“岁月是把无情的杀猪刀”。相对于“朝如青丝暮成雪”的头发，皮肤的老化是另一个极具岁月特征的外貌变化。

       1.皮肤结构

       皮肤虽然有很多层，但大体上可以分为三个主要部分（图1）：

       外部（表皮层）包含皮肤细胞、色素和蛋白质

       中间部分（真皮层）包含皮肤细胞、血管、神经、毛囊和油腺。真皮为表皮提供营养。

       真皮下的内层（皮下层）包含汗腺、一些毛囊、血管和脂肪。

       每层还包含结缔组织和胶原纤维以提供支撑，以及弹性蛋白纤维以提供柔韧性和强度。

       2.皮肤老化

       与所有器官一样，皮肤会随着细胞功能和生理完整性的逐渐丧失而衰老，并且是衰老最初迹象的一面镜子。皮肤老化是一个复杂的生物过程，受内部（构成）和外部（环境）因素影响，导致皮肤结构、功能和外观发生累积变化。皮肤老化可分为生理（时间）老化和环境引起的老化，包括光老化。天然色素似乎可以提供一些保护，防止阳光引起的皮肤损伤。与肤色较深、色素较重的人相比，蓝眼睛、白皮肤的人表现出更多的老化皮肤变化。而内源性的因素中，神经内分泌（neuroendocrine）扮演着关键角色。

       随着年龄的增长，外层皮肤（表皮层）变薄，即使细胞层的数量保持不变。含色素细胞（黑素细胞，melanocytes）的数量减少，剩余的黑素细胞体积增大。老化的皮肤看起来更薄、更白、更透明（半透明）。包括老年斑（age spot，或称肝斑liver spots）在内的色素斑可能出现在皮肤的阳光照射区域。

       结缔组织的变化会降低皮肤的强度和弹性。这被称为弹性组织增生（elastosis）。它在阳光照射区域更为明显。弹性组织形成坚韧、饱经风霜的外观，这对于农民、水手和其他长时间在户外活动的人来说非常常见。

       真皮的血管变得更加脆弱，这会导致瘀伤、皮下出血（通常称为老年性紫癜，senile purpura）、樱桃状血管瘤（cherry angioma，老年性血管瘤，一种小红痣，通常为良性）等情况。

       随着年龄的增长，皮脂腺产生的油脂会减少。男性出现轻微减少，女性从绝经后开始逐渐减少油脂分泌。这会使皮肤更难保持湿润，从而导致干燥和发痒。皮下脂肪层变薄，因此隔热层和填充物较少。这会增加皮肤受伤的风险，并降低维持体温的能力。因为自然绝缘较少，所以在寒冷的天气里可能会体温过低。

       02

       抗皮肤衰老多肽药妆品

       随着人们对皮肤健康的保护意识越来越强，多肽在药妆品中的作用也日益凸显出来。许多抗衰老制剂中都出现了多肽的身影，或者换句话说，没有多肽成分的抗衰老药妆可能已成非主流产品。

       根据多肽在护肤过程中的作用机理，它们大致可以分为以下三个类型：

       信号肽 Signal Peptides

       能够调节皮肤蛋白质更新的过程，其中大部分信号肽可以增强胶原蛋白（collagen）的产生。其命名源自它们可以发出或模仿细胞外基质 (ECM) 蛋白合成的信号，以诱导胶原蛋白形成。

       载体肽 Carrier Peptides

       这些载体肽本身并不直接参与皮肤的保养和修复，但它们可以携带重要的Cu2+离子至细胞，Cu2+参与很多生理过程，包括酶促反应、伤口愈合和血管生成[1]。就药妆品而言，铜是赖氨酰氧化酶形成的重要辅助因子，后者介导胶原蛋白或弹性蛋白的形成。

       神经递质抑制剂多肽 Neurotransmitter Inhibitor Peptides

       神经递质抑制剂多肽药妆是本文着重论述的内容。

       03

       神经递质抑制剂多肽药妆

       1.神经递质多肽

       神经递质(neurotransmitter) 是一种化学信使，没有它身体就无法运作。它们的工作是将化学信号（“信息”）从一个神经元（神经细胞）传递到下一个目标细胞 (神经细胞、肌肉细胞或者腺体)。

       两个神经元之间的通信发生在突触间隙synaptic cleft（神经元突触之间的小间隙）。神经递质通过电信号产生（突触前（presynaptic）电活动激发突触前神经元释放神经递质，而且该过程为Ca2+依赖型），从突触前囊泡（presynaptic vesicle）释放到突触间隙，在这里沿着轴突传播的电信号，通过神经递质的释放被短暂地转化为化学信号，从而在接收神经元中引起特定的反应，在那里它们能够与靶细胞上的神经递质受体相互作用（图2）。神经递质对靶细胞的作用取决于它结合的受体。

       神经递质以三种方式之一影响神经元：兴奋型（excitatory）、抑制型（inhibitory）或调节型（modulatory）。

       兴奋型递质促进接收神经元中电信号的产生，而抑制型递质则阻止它。需要强调的是，此文论述的神经递质抑制剂（neurotransmitter inhibitors）并不是抑制型神经递质（inhibitory neurotransmitter）。尽管名称上可能有些你中有我，但性质上完全不同。抑制型神经递质可以比喻为传递减肥餐（抑制食欲）的快递小哥（transimitter），而神经递质抑制剂可以看作半路截杀小哥（可能是递送减肥餐抑制型小哥/抑制型神经递质，也可能递送硬菜的兴奋型小哥/兴奋型神经递质）的狙击手。所以，抑制型神经递质本质是外卖小哥；而神经递质抑制剂则是截杀小哥的狙击手。

       神经递质是兴奋型的还是抑制型的取决于它结合的受体。

       从化学结构来看，神经递质可分为4类：

       氨基酸型神经递质: 例如谷氨酸、γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸等。

       单胺类 (monoamine) 神经递质：例如血清素（serotonin, 5-羟基色胺）、组胺（histamine）、多巴胺 （dopamine）、肾上腺素（epinephrine或adrenaline）和去甲肾上腺素（norepinephrine或noradrenaline）等。

       乙酰胆碱神经递质

       多肽类神经递质：脑 肠肽、阿 片肽、垂体肽、下丘脑肽等超过100种多肽神经递质（亦称“神经肽”）。

       2.神经递质在皮肤老化过程中的作用机制

       作为皮肤美容的重点之一，抑制或者消除皱纹的产生是决定性的。皱纹形成的部分原因是面部肌肉受到过度的压力刺激，因此，皱纹也有“表达线”（expression lines）的别名。

       从生理学的角度来看，神经递质乙酰胆碱（acetyl choline，图3）的释放可使肌肉收缩。这种机制始于突触前末端，蛋白质-蛋白质相互作用，导致载有乙酰胆碱的囊泡蜂拥而至，抵达神经元膜，一旦到达那里，它们就会与膜融合并将乙酰胆碱释放进入间隙（cholinergic synapse, 胆碱能突触）。要释放乙酰胆碱，神经细胞需要钙离子和一种特殊的转运蛋白链，称为SNARE （可溶性 N-乙基马来酰亚胺敏感因子激活蛋白受体）复合体。SNARE复合物帮助含有乙酰胆碱的囊泡与膜融合。乙酰胆碱穿过这个间隙到达另一侧，在那里它可以刺激下一个细胞（例如肌肉细胞）的反应[2]。

       突触的另一侧是靶细胞膜。为了捕获释放的乙酰胆碱，这些靶细胞膜需要乙酰胆碱受体。有两种类型的受体——烟碱型和毒蕈碱型。大多数肌肉（心脏和一些平滑肌除外）细胞都有烟碱受体。乙酰胆碱与其在肌肉细胞上的受体结合，通过释放Ca2+离子导致肌肉收缩，并可能导致皱纹的产生[3]。

       3.神经递质抑制剂多肽

       乙酰胆碱释放是一个非常复杂的过程，简单地说，一个称作SNAP-25（Synaptosomal-Associated Protein, 25kDa，突触体相关蛋白25）的与囊泡相关的膜受体蛋白在其中发挥了重要的介导作用，它是上文提及的SNARE复合体的一个组成部分。SNARE复合体负责乙酰胆碱囊泡与神经元膜的融合，以及后续的乙酰胆碱释放，SNAP-25促进这一过程。一些用于抗衰老化妆品的合成肽模拟了SNAP-25蛋白N末端区域（AA12-AA17）的序列，并与SNAP-25竞争，干扰介导乙酰胆碱释放的蛋白-蛋白结合[4]，导致乙酰胆碱释放受到抑制，促使形成皱纹的肌肉收缩减弱 [5]。这些特异性抑制神经递质（诸如乙酰胆碱）分泌、放松肌肉和软化皱纹的肽，被称为神经递质抑制肽（neurotransmitter inhibitor peptides）。

       肉毒杆菌 毒素（Botulinum toxin）

       肉毒杆菌 毒素，是一种由肉毒杆菌和相关物种产生的神经毒性蛋白质[6]。肉毒杆菌 毒素能够裂解SNARE蛋白。上文介绍过，SNARE蛋白介导含有乙酰胆碱的囊泡与神经元膜之间的融合。SNARE蛋白的被破坏，更具体地说，是SNARE蛋白复合体所包含的负责囊泡融合的关键SNAP-25蛋白，被活化后的肉毒杆菌 毒素裂解。裂解的SNAP-25不能介导囊泡与宿主细胞膜的融合，这意味着含有乙酰胆碱的囊泡不能与细胞内细胞膜结合[7]，从而阻止神经递质乙酰胆碱从神经与肌肉细胞接头处的突触前末端释放。这会终止神经信号的传递，从而导致弛缓性麻痹[8]。因此，肉毒杆菌 毒素（不要将肉毒杆菌与肉毒杆菌 毒素混淆，后者是前者在厌氧条件下生长过程中产生的噬神经性外毒素）在商业上用于医疗和美容目的。

       肉毒杆菌 毒素可阻止乙酰胆碱穿过突触，而黑寡妇蜘蛛毒药（α-Latrotoxin）则具有相反的效果，蜘蛛毒素允许更多的钙离子进入神经元末梢，这会导致各种神经递质流过突触，这会严重出汗（汗腺兴奋）、脉搏加快（肾上腺兴奋）、肌肉僵硬和疼痛（肌肉兴奋/收缩）。肉毒杆菌 毒素的作用则相反，停止乙酰胆碱向靶细胞的传输意味着：无汗（抑制汗腺）、脉搏缓慢（抑制肾上腺）和更柔和的肌张力（抑制/放松肌肉）。

       说到用毒，一兴奋就扯到黑寡妇了，不知道又是什么兴奋型神经递质起了作用。回到皮肤抗皱的话题上，在化妆品应用中，肉毒杆菌 毒素被认为是相对安全和有效的，可以减少面部皱纹，尤其是面部最上三分之一处的皱纹[9]。已获得FDA批准并在欧美市场广为人知的三种肉毒杆菌 毒素制剂如下：

       Onabotulinum toxin A (ONA; Bo tox?/Vistabel?; 艾尔建公司，爱尔兰都柏)；

       Abobotulinum toxin A (ABO; Dysport?/Azzalure?; Ipsen，法国巴黎/ Galderma，洛桑瑞士)；

       Incobotulinum toxin A (INCO; Xeomin?/Bocouture?, NT 201; Merz Pharmaceuticals GmbH, 德国法兰克福)。

       肉毒杆菌 毒素注射对眉间的影响线条（双眼之间的“11线”）的效果通常持续两到四个月，在某些情况下，可能获得长达6个月或更长时间的效果[9]。将肉毒杆菌 毒素注射到面部皱纹下的肌肉中会导致这些肌肉松弛，从而使覆盖的皮肤变得光滑[9]。皱纹的抚平通常在注射后三到五天可见，通常在注射后一周效果最大[9]。肌肉可以反复治疗以保持光滑的外观[9]。

       肉毒杆菌 毒素的副作用比较小，显著的副作用当属其价格，肉毒杆菌素价格因制造商和供应商而异；医生预计每100个单位支付高达1200美元。打开的瓶子不能存放，这催生了“Bo tox派对（肉毒杆菌 毒素派对）”的流行。所谓Bo tox派对，是指训练有素的医务人员团队出席的，为主家和她的客人提供肉毒杆菌素治疗的聚会。在下午或晚上，客人将接受治疗，一旦程序完成，他们就可以回到跳舞、用餐以及与同事、朋友或家人进行社交活动。这体现的是一种“独针针，不如众针针”的绿色共享精神，是“五花马，千金裘，大夫打开了瓶口口，与尔同忘how old are you”的情怀。

       除了肉毒杆菌 毒素之外，常见的多肽神经递质抑制剂药妆产品总结于下表，以供读者参考。