近日，在2023年美国心脏协会科学年会（AHA 2023）上，Alnylam公布了高血压新药zilebesiran二期临床KARDIA-1的详细数据。

       Zilebesiran是Alnylam公司在研的一种皮下注射靶向血管紧张素原（AGT）的RNAi治疗药物。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中最上游的前体，该系统在血压（BP）调节中发挥重要作用，其抑制作用具有公认的抗高血压效果。Zilebesiran能够抑制肝脏中AGT的合成，导致AGT蛋白的持久减少，最终实现血管紧张素（Ang）II的持久减少。

       值得一提的是，今年9月，Alnylam与罗氏就zilebesiran达成合作，罗氏支付3.1亿美元预付款，以及里程碑金额和销售分成，总金额最高可达28亿美元。

       半年一针，实现长效降压

       KARDIA-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心2期临床试验，旨在评估Zilebesiran作为单药通过皮下注射治疗轻度至中度高血压成人患者的疗效和安全性。

       结果显示，治疗3个月、6个月时24小时平均收缩压（SBP）呈剂量依赖性的显著下降，达到了KARDIA-1 试验的主要终点，以及所有次要终点。

       单剂量的zilebesiran在第3个月时，经安慰剂调整后，150 mg、300 mg和600 mg剂量组24小时SBP分别降低14.1 mmHg、16.7 mmHg和15.7 mmHg。在第6个月，150mg Q6M、300mg Q6M、300mg Q3M和600mg Q6M剂量组24小时平均收缩压分别降低11.1mmHg、14.5mmHg、14.1mmHg和14.2mmHg。

       在6个月里，Zilebesiran表现出良好的安全性和耐受性。有1位接受Zilebesiran治疗的患者发生心肺骤停而死亡，但经调查显示，该死亡事件与Zilebesiran无关。

       KARDIA-1结果表明，单次皮下注射zilebesiran在第3个月时SBP的下降具有临床意义，且可持续到第6个月。意味着，zilebesiran每季度或每半年一次皮下给药即可有效控制患者血压。

       除KARDIA-1外，zilebesiran还在进行另一项规模更大的2期研究，用于与标准治疗降压药物联合用药(KARDIA-2)。该研究已于今年 6 月结束，预计将于 2024 年初获得初步结果。

       RNAi药物：慢性病治疗的新突破

       在慢病领域，在zilebesiran之前，Alnylam已推出超长效降脂药Leqvio（inclisiran）。

       RNA干扰（RNAi）通过干扰mRNA的降解和翻译来抑制基因表达，曾被授予2006年诺贝尔生理学或医学奖。小干扰RNA（siRNA）是介导RNA干扰的治疗分子，是小核酸药物最主要类型。

       相比于小分子药物和抗体药物，核酸药物具备靶点范围广、相对安全、设计灵活等多个特点。而且改良的RNAi疗法在体内的半衰期可延长数月，减少患者的给药次数，在各类慢性疾病的治疗展现出潜力。

       然而长久以来小核酸类药物的稳定性一直是软肋，如何解决药物递送问题是开发设计小核酸药物的最大挑战。

       Alnylam深耕小核酸领域，开发出了基于MC3脂质分子的LNP技术平台、GalNAc偶联技术、十六烷基(C16)偶联技术等递送技术，提高RNAi疗法的特异性和安全性，引领RNAi疗法在多个疾病领域陆续取得突破。

       Inclisiran即是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的RNAi疗法，可实现长效给药（前 3 个月完成 2 次注射后，每半年打一针），降低了患者的用药频率，可极大提高患者用药便利性。2020年，inclisiran率先在欧盟获批上市，此后又在美国等数十个国家相继获批上市。

       凭借优异的临床优势，inclisiran在2022 年销售额为 1.12 亿美元。诺华认为inclisiran 与沙库巴曲+缬沙坦（Entresto）放量速度基本一致，而后者 2022 全年销售额已达 46.44 亿美元，有望成为诺华的下一个核心增长点。

       今年8月，中国国家药监局批准了英克司兰钠注射液（inclisiran，乐可为）上市。目前，乐可为已在国内开出处方，每针价格为9988元。

       除了降脂、降压，Alnylam在慢性病领域还开发了阿尔茨海默病RNAi疗法ALN-APP，以及NASH、糖尿病等疾病的RNAi疗法。

       小 结

       慢性病具有患者规模大、患者用药周期长的特点，无论是“三高”，还是阿尔兹海默症皆是如此。拥有一款优秀的慢性病药物，企业就如拥有了一台永动的印钞机。因此慢性病药物向来是各大药企必争之地。

       对于大部分慢性病来说，并非无药可治，高血压、高血脂都拥有诸多治疗手段。然而，目前的治疗手段往往需要频繁给药，患者依从性较差，且部分患者不能达到良好的治疗效果。

       随着新技术的不断涌现，以RNAi药物为代表的超长效治疗方案被视为慢性病领域新的突破口。

       Alnylam作为先驱已证明了RNAi疗法在慢性病领域的潜力。除了inclisiran和zilebesiran，还有多款小核酸药物正在被开发用于高血压、高血脂的治疗，一场新的慢性病治疗药物开发竞赛已开始。

       表1. 高血压在研RNAi疗法

       注. 数据为部分在研项目，如有疏漏，欢迎指正。

       表2. 高血脂在研RNAi疗法

       注. 数据为部分在研项目，如有疏漏，欢迎指正。