“一哥”搞事情，通常都有放大效应，智飞生物的一纸协议公告“引爆”市场。

       纵观智飞生物的发家史，就是从代理默沙东HPV疫苗才一飞冲天。HPV疫苗在国内的竞争越来越激烈，万泰生物的2价HPV疫苗似乎更受欢迎，4价、9价也在蜂拥而至，智飞生物的危机感愈加浓烈。而GSK迟迟不能打开带状疱疹疫苗的中国市场，也十分焦急，两者之间的合作时机恰到好处。一个是产品过硬，一个商业化能力够硬，确实为市场带来了极大的憧憬。

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       强强联合

       智飞生物国庆节后第一个交易日的一纸代理公告，让其收获了一个久违的20CM涨停，带动市值上涨超200亿元。不知是否巧合，这份代理协议所涉及金额也正好约200亿元。

       这份协议引发的市值狂欢，究竟因为什么？

       10月8日，智飞生物与葛兰素史克（“GSK”）签署了《独家经销和联合推广协议》，GSK将向智飞生物独家供应重组带状疱疹疫苗，并许可智飞生物根据约定在合作区域内营销、推广、进口并经销有关产品。

       带状疱疹疫苗确实是个稀缺产品，不仅在中国，在全球范围内都是“爆款”，一针难求。

       根据GSK的2022年年报显示，其带状疱疹疫苗Shingrix销售额达到29.6亿英镑(合36.08亿美元)，同比增长72%。而这款Shingrix便是此次合作交易的主角，在中国的商品名为：欣安立适。

       带状疱疹是一种病毒感染，会引致疼痛的皮疹。它是由水痘带状疱疹病毒（VZV）的重新激活引致，该病毒与引起水痘的病毒相同。症状包括该区域的疼痛、瘙痒或刺痛，随后会发展为皮疹。带状疱疹的其他症状可能包括发烧、头痛、发冷和胃部不适。带状疱疹最常见的并发症是带状疱疹后神经痛（PHN），约9%至34%的带状疱疹患者存在发生PHN的潜在风险。带状疱疹的其他并发症可能导致涉及眼睛的严重并发症，包括失明。在罕见情况下，它还可能导致肺炎、听力问题、脑部炎症或死亡。

       根据弗若斯特沙利文的资料，在中国，50岁或以上人群的疫苗接种率由2020年的0.04%增加至2022年的约0.13%。随着公众对带状疱疹的认识不断提高以及可用的带状疱疹疫苗数量的增加，预计中国的带状疱疹疫苗市场会显着增长。按销售收入计中国的带状疱疹疫苗市场预计从2021年按103.8%的复合年增长率增长至2025年的108亿元，以及从2025年按21.1%的复合年增长率进一步增长至2030年的人民币281亿元。

       而根据协议，智飞生物与GSK约定的协议产品重组带状疱疹疫苗2024年、2025年、2026年预计的最低年度采购金额分别为34.4亿元、68.8亿元、103.2亿元，合计206.4亿元。

       欣安立适于2019年5月在中国获批，国内的代理商为医药流通巨头上海医药，上市仅半年时间，销售额就达4.87亿元。但是从国内批签发量看，至2022年结束，在两年半的时间里，欣安立适至多卖出了220万支左右，年均接种量88万支，对应的销售额约为年均14亿元。

       相较于欣安立适在国际市场上的火爆情况，国内的销售可谓冷清，或许这也是GSK撤换代理商的原因。

       但是今年2月，随着百克生物的带状疱疹减毒活疫苗获批上市，宣告了欣安立适的垄断地位彻底结束。按照预测值和预采购值计算，智飞生物必须保证所代理的这款带状疱疹疫苗市占率达到70%以上，才能满足协议规定的最低年度采购金额。

       这个难度可不小，市场不少观点认为这份代理协议更似一份对赌协议，智飞生物能做得到吗？

       竞争压力

       截至目前，全球共有四款带状疱疹疫苗上市，分别为默克的Zostavax、葛兰素史克的欣安立适、SK的SkyZoster及百克生物的感维。其中，SkyZoster在韩国销售且其市场份额占全球带状疱疹市场约1.0%；Zostavax是减毒活疫苗，由于预防的有效性低且市场竞争力疲弱，已在美国停产。

       按销售收益计，2022年，欣安立适占近99%的全球市场份额。不过这一现状在中国随着百克生物带状疱疹减毒活疫苗的上市而打破。

       但百克生物的带状疱疹减毒活疫苗因为技术路线的劣势，或许无法与欣安立适匹敌。

       百克生物目前尚未公布其带状疱疹减毒活疫苗的有效性，但根据与百克生物相同技术路线的默沙东带状疱疹减毒活疫苗有效性来看，大约在70%左右。根据最新的《带状疱疹疫苗预防接种专家共识》，考虑到带状疱疹减毒活疫苗是减毒活疫苗，不推荐用于免疫功能缺陷或免疫抑制疾病患者，2020年，美国已停止使用减毒活疫苗。

       除了百克生物外，国内还有多家企业在布局带状疱疹疫苗，包括万泰生物、智飞生物、复星医药旗下的大连雅立峰、上海生物制品研究所、长春祈健、赛升药业参股公司北京绿竹生物、康希诺等。

       其中，绿竹生物的重组带状疱疹疫苗LZ901最受市场关注。

       LZ901是一种重组的四聚体融合蛋白，由与两个Fc结合的VZV gE组成。LZ901与欣安立适均为利用重组蛋白技术路线，但作用机制上还是存在较大差异。

       欣安立适采用创新的佐剂技术，而LZ901具有创新的四聚体分子结构。欣安立适具有与VZV gE相同的分子结构，其依赖于免疫兴奋剂QS21等佐剂的添加来增强gE蛋白的免疫原性，因为gE蛋白质的细胞外区域依赖添加具有强免疫刺激剂的佐剂来刺激gE蛋白质产生更强的免疫原性；LZ901具有四聚体分子结构，由VZV gE结合到两个Fc，以于VZV侵入机体时模仿VZV抗原绑定至抗体时形成的免疫复合物。

       今年2月份，绿竹生物发布LZ901与欣安立适的头对头临床试验数据显示，LZ901拥有多方面的显著优势：

       安全性方面，LZ901高/低剂量组观察到的不良反应发生率和严重程度与安慰剂组相当，均远低于欣安立适组；

       免疫反应方面，根据于中国进行的LZ901的I期临床试验收集的免疫原性数据表明LZ901的免疫原性不低于欣安立适。

       可以说，绿竹生物的LZ901将是欣安立适的劲敌，目前在国内处于临床II期阶段。

       另外，还有后续许多竞品正在赶来路上，瑞科生物的新佐剂重组带状疱疹疫苗REC610的临床试验申请已获得菲律宾批准，将与欣安立适进行头对头的临床研究；嘉晨西海的RNA带状疱疹疫苗JCXH-105已在美国启动I期；沃森生物已在开展带状疱疹mRNA疫苗研究，可看作第三代带状疱疹疫苗。

       不过按照临床进展预测时间看，欣安立适保有三年的市场优势应该问题不大，智飞生物的这份协议签的还算理智。另外，在这份协议中，还有另外一项潜在的重大交易。

       后手棋布局

       在这份协议中，我们还看到了RSV疫苗的身影。

       根据协议公告显示，除重组带状疱疹疫苗外，智飞生物与GSK双方还约定将致力于进一步讨论尽快开展一项关于将GSK的RSV老年人疫苗引入合作区域的战略合作。智飞生物同意授予GSK一项优先权，在合作区域内任何RSV老年人疫苗的联合开发和商业化方面成为智飞生物的独家合作伙伴。

       RSV疫苗同样也是一个潜在的大品种。

       今年5月，GSK的RSV疫苗Arexvy获美国FDA批准，用于预防60岁及以上老年人由RSV感染所致的下呼吸道疾病，成为全球首 个获批上市的RSV疫苗。

       RSV是一种极其常见的，通过空气传播的RNA病毒，风险人群是婴幼儿和老年人，感染会引起发热、咳嗽等症状，严重时还会引发呼吸窘迫，甚至造成气道完全堵塞，引发呼吸衰竭和死亡。据统计，在足月到一岁左右的婴儿中，RSV感染是全球第二大死因，仅次于疟疾。

       根据世卫组织的数据，每年约有6400万儿童感染RSV，其中约有20万儿童死于RSV病毒感染，是导致儿童死亡的重要因素。在中国，有估算数据称，每天约有高达2500名儿童因RSV感染而住院，是全球因RSV导致儿童下呼吸道感染人数最多的国家之一。

       此前，由于长期缺乏疫苗以及特 效药，临床医生只能在RSV感染者出现并发症后进行辅助或对症治疗，如吸氧、雾化、机械通气等。美国的一项流行病学调查显示，全球每年因RSV产生的直接经济负担，超过800亿美元。

       GSK的Arexvy疫苗获批是基于III期AReSVi 006研究的积极结果。结果显示，Arexvy的总体疫苗效力为82.6%；对严重RSV-LRTD（定义为至少2种症状）的预防效力为94.1%；对RSV-A亚型和RSV-B亚型的预防效力一致（84.6% vs 80.9%）。

       目前全球在研RSV疫苗达60余款，GSK和辉瑞的重组蛋白疫苗（Pre-F）均已获批上市；Moderna的RSV mRNA疫苗III期临床已达到主要终点。

       海外RSV疫苗的获批也为国内药企的研发提供了一定的思路和方向，目前国内RSV疫苗研发也在加速推进，艾棣维欣的ADV110已进展至Ⅱ期临床；优锐医药从Bavarian Nordic引进的MVA-BN RSV疫苗已在国内获批临床；此外，沃森生物、石药集团、艾美疫苗、智飞生物等多家疫苗上市企业也在年报中提及RSV疫苗管线的布局。

       一场新冠疫情，使得普通民众对呼吸道疾病的关注度提升，国内RSV疫苗市场具有巨大的想象空间。因此，智飞生物若能与GSK就RSV疫苗再度强强联合，疫苗“一哥”的位置将更加稳固。

       结语

       一直以来，智飞生物希望“技术+市场”双轮驱动，市场方面已然称王。对智飞生物来说，代理产品和物流配送、销售网络都是其成为“最 佳”代理商的核心竞争力。但某种程度上“最 佳”也成了一种甜蜜的负担。毕竟，疫苗企业的核心竞争力必须只能是研发实力。庆幸的是，智飞生物拥有庞大的后备武器库，自主研发项目共计30项，其中处于临床试验及申请注册阶段的项目17项，研发实力也能配上“一哥”地位。强强联合之后，我们期待智飞生物带来更多惊喜。后续发展如何，药渡还将持续关注。