现阶段，国内医药领域出现了“分化”。

       在医药各细分市场中，单抗类药物仍是主流，但PD-1单抗已极度内卷，而且预计未来几年PD-1单抗的生物类似药们还将陆续登场。

       与此同时，双抗、ADC等正处于快速发展阶段，市场份额在不断扩大，未来仍有较大增长潜力。

       以双抗为例。截至目前，全球已有12款双抗药物获批上市（其中有1款于2017年退市），康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗是其中唯一的国产双抗药物。

       尽管当前市场竞争格局相对缓和，但双抗江湖也并非平静如水。

       尤其是，以康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物等国内新兴创新药企的临床进度位于国内前列，且管线丰富度相比跨国药企有较强竞争力，正在双抗江湖掀起一波浪潮。

       1.康方生物

       摘得首 款国产双抗，达成50亿美元BD交易

       康方生物，无疑是双抗领域的“领头羊”。

       2022年6月29日，康方的卡度尼利单抗（AK104，开坦尼）获国家药监局批准上市，用于治疗既往接受过含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首 个获批上市的国产双抗，也是全球首 款PD-1/CTLA-4双抗。

       卡度尼利的获批，不仅填补了中国晚期宫颈癌免疫药物治疗的空白，还凭借靓丽的销售数据，再次激发了国产药企研发双抗药物的热情。

       上市仅半年，卡度尼利就凭借单药治疗二/三线宫颈癌这一小适应症，并在未进医保的情况下，实现销售额达到5.46亿元。而且，2023年上半年的销量仍继续上扬，并带动康方实现业绩爆发。

       此前，康方生物发布了正面盈利预告，受益于依沃西（PD-1/VEGF双抗）和卡度尼利单抗的临床和商业化加速，预期2023年上半年将录得利润约23亿元，实现首次盈利。

       目前，卡度尼利单抗还在高效推进一线治疗宫颈癌、一线胃癌、肝癌等大适应症的注册性/III期临床研究，潜在患者人群巨大，极具爆发潜力，其中1L宫颈癌和胃癌临床试验已经入组完成。

       单抗看靶点，双抗看平台。卡度尼利单抗取得的成就，要归功于康方生物自研的一体化开发平台（ACE平台）和专有技术（Tetrabody技术）的支持。

       目前，康方已经基于专有技术成功开发了6个双抗药物，包括卡度尼利、依沃西单抗（AK112）和全球首 个且唯一在研的TIGIT/TGF-β双靶点抗体融合蛋白新药AK130等。

       依沃西单抗无疑是康方的下一个杀手锏，但走的是出海路线（license-out）。

       2022年，康方以高达50亿美元的交易总金额将依沃西的海外权益授予美国Summit Therapeutics公司，刷新了国产创新药出海纪录。

       敢于开展头对头试验的Biotech，都不是善茬。康方还启动了3项，其中就包括卡度尼利单抗联用化疗头对头替雷利珠单抗联用化疗一线治疗PD-L1阴性NSCLC，而AK112正在国内分别开展针对百济神州的替雷利珠单抗和K药的两项PD-1头对头临床试验。

       综上可见，康方生物在双抗领域的确很能打。

       2.康宁杰瑞制药

       双抗之路布满荆棘，但也并未折戟

       在双抗领域，康宁杰瑞制药和康方生物的关系，或许就像空调界的格力和美的。

       但不同的是，康宁杰瑞的“运气”似乎差了点，至今仍未有双抗产品获批上市，而且研发之路充满了坎坷。

       恩沃利单抗（KN035，恩维达?）是康宁杰瑞首 个也是目前唯一的商业化产品，为全球首 款皮下注射PD-L1抗体药物，具备差异化和先发优势，销售策略采用了外部合作的方式。

       据2023年中报显示，康宁杰瑞实现收入约1.36亿元，同比增长154.75%，期内亏损3986.2万元，同比收窄72.94%，其中销售KN035产品予四川思路康瑞药业所得收入为7150万元，2022年同期为2720万元；特许权使用费收入为4550万元，2022年同期为2540万元。

       从研发进度看，目前康宁杰瑞已有两款双抗药物即将迈入商业化阶段，包括PD-L1/CTLA-4双抗KN046和HER2双抗KN026。

       不过，KN046的研发并不顺利。

       今年5月，由于OS（总生存期）未达到统计学显著性差异，KN046-301用于晚期鳞状非小细胞肺癌的III期临床试验未能成功揭盲，意味着新药上市申请或将推迟，引致康宁杰瑞股价5天跌了40%。

       另外，根据公告披露，考虑到招募合资格患者进行临床试验存在困难，康宁杰瑞已暂停KN046胸腺癌适应症的进一步临床开发，此特定适应症的病例相对有限。

       基于此，市场对KN046的期望落在了胰腺癌适应症上。这也是关乎公司未来发展和市值能否提升的核心，不容有失。

       胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌（PDAC），致死率高，临床上缺少有效的治疗手段。目前，其他PD-1/L1单抗治疗胰腺癌临床试验基本全部失败，国产的PD-1/L1单抗或者双抗也并未布局胰腺癌，存在巨大的医疗缺口和市场前景。

       KN046是为数不多在推进胰腺癌一线III期临床试验的IO产品，一旦临床成功，有望验证成为BIC产品，甚至冲击胰腺癌FIC。根据II期KN046-IST-04研究结果显示，31例初治患者的ORR为45.2%，疾病控制率（DCR）为93.5%。

       KN026是康宁杰瑞采用Fc异二聚体平台技术（CRIB）开发的HER2双抗，表现出高效低毒的特点，目前正在进行包括乳腺癌和胃癌等适应症的临床试验。

       根据KN026联合多西他赛治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的II期临床研究（共入组57例女性患者），经确认的ORR为76.4%，中位DoR为24.0个月，DCR为100%。中位无进展生存期的随访时间为16.6个月，中位PFS为25.4个月且尚未成熟。

       另外，根据临床研究结果显示，KN026胃癌单药疗效优于上一代HER2 ADC且安全性优于Enhertu，正在推进胃癌二线III期临床。

       至少从现阶段来看，康宁杰瑞尚未在双抗领域折戟，但要想证明其研发实力、突破公司营收的天花板，还真得努力加把劲。

       3.信达生物

       布局差异化“全球新”双抗

       信达生物是国内首批由Biotech成功转型为Biopharma的企业，也是站在国内双抗领域潮头的企业之一。

       8月23日，信达生物公布了2023年上半年业绩：实现总收入27.02亿元，同比增长20.6%，期内亏损为1.39亿元，同比大幅收窄约85.4%；产品收入24.58亿元，同比增加20.4%，二季度增长加速，产品收入同比增长超35%。

       研发端方面，上半年研发投入达到8.26亿元，目前拥有8个管线在上市申请（NDA）或关键临床，约20个管线进入临床研究。

       就双抗而言，信达的战略为差异化“全球新”双抗，在肿瘤领域已有5款双抗进入临床阶段，分别为IBI323（LAG3/PD-L1）、IBI322（PD-L1/CD47）、IBI363（PD-1/IL-2）、IBI389（CLDN18.2/CD3）、IBI334（EGFR/B7H3）。

       具体而言，IBI363是潜在同类始创PD-1/IL-2双抗融合蛋白，目前正在澳洲和中国进行治疗晚期实体瘤患者的I期MRCT，并观察到初步的疗效和安全性；IBI334计划于2023年下半年进入首次人体临床研究；IBI323已处于Ib期临床研究。

       其中，IBI363具有与PD-1更强的结合能力，但同时保留CD25活性，以最大化疗效。IBI363将肿瘤转热的同时，PD-1抗体又增强了T细胞功能，可从机制上改善IO治疗效果，包括PD-1/PD-L1耐药及“冷肿瘤”。

       IBI323是同时靶向PD-L1和LAG-3的2+2对称型的双抗，存在两大优势：一方面，可以同时抑制LAG-3和PD-L1介导的两个抑制性信号通路，具有比单靶点更强且更持久的T细胞活化潜力；另一方面，通过双抗的桥接作用，可以将表达PD-L1的肿瘤细胞与表达LAG-3的T细胞拉近，从而形成稳定的TCR：MHC免疫突触，进一步激活T细胞。

       因此，与联合用药相比，IBI323为患者提供了给药更便捷且成本更低的治疗方案，从作用机制上也具双重优势。

       另外，IBI389正在开展治疗CLDN18.2阳性实体瘤患者的1期临床研究；IBI-334属于潜在始创EGFR/B7H3双抗，已于2023年7月提交了IND申请，并计划之后在澳大利亚和中国开展晚期实体瘤患者的1期临床研究。

       不难看出，信达生物的双抗布局战略走的是差异化路线。这种做法的优势就在于，既能避免直接与竞争对手进行竞争，也降低了市场风险和竞争压力。

       不过，目前上述在研双抗尚处于临床早期阶段，能否最终成药尚待后期数据读出。

       4.结语

       当然，除了康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物以外，国内还有不少新兴的创新药企业抢滩布局双抗管线，其中不乏百济神州、荣昌生物、康诺亚等。

       除此以外，双抗江湖还汇聚着恒瑞医药、中国生物医药、石药集团等寻求创新转型的实力传统药企。

       可以预见，一场激烈的双抗竞速赛正在打响。