EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的突变基因，50%的亚洲NSCLC患者突变阳性，其中19外显子突变和L858R点突变占EGFR突变的80%—90%，针对19和L858R突变，EGFR TKI如厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等疗效十分显著，近年来国产的EGFR TKI如阿美替尼、伏美替尼等亦展现出良好的治疗效果。

       然而，EGFR ex20ins NSCLC一直以来都是临床上较为棘手的突变类型。既往研究显示，传统1-3代TKI对EGFRexon20ins的疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。针对EGFR外显子20突变，EGFR TKI有效率不足10%，mPFS仅2.5m。一项纳入62例EGFR exon20ins突变型NSCLC患者的真实世界研究显示，给予患者奥希替尼80mg或160mg口服治疗，ORR仅6.5%，mPFS为2.7m。

       鉴于我国是非小细胞肺癌大国，每年新发非小细胞肺癌患者近80万人，EGFR ex20ins NSCLC尽管突变率较低，但每年新发患者人数亦达3万～4万人。根据弗若斯特沙利文，2021年我国EGFR ex20ins NSCLC新发患者约3.2万人，到2025年EGFR ex20ins NSCLC新发患者约3.6万人，到2030年中国EGFR ex20ins NSCLC新发患者约4.1万人。大量的患者存在巨大未满足的临床需求，这一市场亟待破局。

       近日（8月23日），迪哲医药宣布舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）获国家药监局批准上市，适用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。舒沃替尼的上市标志着首 款国产EGFR Exon20靶向药物获批上市，凭借优异的临床优势，未来有望成为BIC药物。

       三款治疗EGFR EX20ins NSCLC

       药物获批上市

       鉴于包括厄洛替尼和奥希替尼等EGFR TKI针对EGFR Ex20ins NSCLC疗效不佳，一批企业相继开展了针对EGFR Ex20ins NSCLC药物的研发。目前，全球已有三款针对EGFR Exon20ins NSCLC药物获批上市，分别是武田的莫博替尼（TAK-788）、强生的Rybrevant（Amivantamab）以及迪哲医药的舒沃替尼。从疗效上看，迪哲医药的舒沃替尼效果远优于莫博替尼和埃万妥单抗，是当之无愧的BIC药物。

       莫博替尼

       武田生产的一款靶向EGFR第20外显子插入突变的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，莫博替尼于2021年9月获FDA加速批准上市，后于2023年1月获NMPA批准上市，彻底打破该靶点国内患者二十年来无特异性靶向药可医的困境。

       莫博替尼的上市基于EXKIVITY 1/2 期试验的积极结果，114名经过铂类治疗的EGFR Exon20+非小细胞肺癌患者接受mobocertinib的治疗。独立评审委员会评估的整体缓解率为28%，患者中位无进展生存期为7.3个月，中位总生存期 (OS) 为 24 个月。

       埃万妥单抗（Rybrevant）

       强生研发的一款全人源EGFR-MET（间质表皮转化因子）双特异性抗体，能够与EGFR和MET的细胞外结构域相结合，具有多重抗癌机制。埃万妥单抗可阻断配体诱导的激活以及诱导受体降解而抑制EGFR和MET两个信号通路，对奥希替尼耐药的NSCLC仍具有良好的疗效。

       2021年5月21日，美国FDA批准埃万妥单抗amivantamab(Rybrevant）上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。埃万妥单抗的获批基于CHRYSALIS的结果。研究对81例携带EGFR外显子20插入突变的晚期非小细胞成人患者进行分析，主要观察指标报告显示，总缓解率（ORR）为40%，mPFS为6.9m，mOS为22.8m。

       舒沃替尼

       迪哲医药研发的一款针对多种EGFR突变亚型的高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2023年1月，舒沃替尼的新药上市申请获得受理，适应症为既往接受过铂类化疗、EGFR Exon20ins NSCLC的成人患者。2023年8月，舒沃替尼获NMPA批准上市。

       在2023ASCO上，迪哲医药展示了舒沃替尼治疗EGFR exon20ins NSCLC首 个关键研究（WU-KONG6）的口头报告摘要。该项研究结果显示，舒沃替尼在既往化疗失败的97例EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC患者中经独立影像评估委员会（IRC）确认的客观缓解率（cORR）达60.8%，在多种EGFR exon20ins突变亚型中均观察到抗肿瘤活性，对基线伴有经治且稳定的脑转移患者也显示疗效。

       除了二线治疗EGFR exon20ins NSCLC外，舒沃替尼还重点布局了一线EGFR exon20ins NSCLC。2023ASCO披露了舒沃替尼一线单药治疗EGFR exon20ins突变患者，在RP2D剂量（300mg QD）下最 佳客观缓解率（BoR）高达77.8%，呈现靶向治疗高缓解率的特性。2023年6月12日，舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins NSCLC的全球多中心、随机对照、3期临床试验（WU-KONG28）获欧盟批准开展。

       国内EGFR EX20ins NSCLC在研格局

       目前，莫博替尼和舒沃替尼在国内获批用于EGFR EX20ins NSCLC的治疗，埃万妥单抗处于临床Ⅲ期。一批国产创新药企业亦在这一赛道你追我赶，艾力斯、浦合医药、鞍石生物、贝达药业等临床进展居前。

       YK-029A

       YK029A是苏州浦合医药开发的第3代EGFR-TKI药。在2022CSCO上，浦合医药披露了YK029A治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者的Ib期临床研究。研究纳入19例EGFR exon20ins 突变型晚期NSCLC初治患者，ORR为68.4%、DCR为94.7%，6个月的DOR率为64.6%。

       伏美替尼

       一种不可逆、选择性的第三代EGFR抑制剂，对EGFR T790M+敏感突变具有显著的抑制活性。伏美替尼针对 EGFR Ex20Ins 突变 NSCLC亦展现出良好的治疗效果。在2023 ASCO上，艾力斯披露了伏美替尼二线治疗EGFR EXON 20ins NSCLC的Ⅰ期研究，与对照组奥希替尼相比，mPFS为10.2m vs 3.8m，mOS为18.9m vs 11.7m，且伏美替尼安全性良好，未发生3级及以上不良事件。

       安达替尼

       鞍石生物自主研发的新型小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂，具有高选择性，可以透过血脑屏障，目前处于临床Ⅱ期。安达替尼的Ⅰ期临床数据于2023AACR披露。研究纳入29例EGFR EX20 NSCLC患者，ORR达57.7%（15/26）；42.3%（11/26）的受试者达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。亚组分析显示，在≥160mg QD剂量水平且至少完成一次肿瘤评估的26例携带EGFR ex20ins受试者中，8例受试者基线时伴有脑转移，其中3例疗效评估达到PR，ORR达到37.5%

       小 结

       EGFR EX20ins NSCLC对传统1-3代EGFR TKI响应不高，一直处于无特异性靶向药可医的困境。2023年1月，莫博替尼的上市填补了该领域临床治疗的空白，标志着EGFR ex20ins NSCLC在中国首次进入靶向治疗的新时代。随着迪哲医药舒沃替尼的上市，EGFR ex20ins NSCLC迎来“BIC”药物，疗效的显著优势有望占据更多的市场份额。艾力斯、浦合医药等国内创新药企业亦在这一赛道你追我赶。放眼未来，EGFR EX20ins NSCLC患者的生存和生活质量有望得到明显提升。