从商业模式来看，医药领域可能并非一个绝 佳的市场。从研发开始，这些创新分子就面临九死一生的局面，而在后期的商业化环节又存在叫好不叫卖的窘境。

       失败是常态，但行业的特殊性，又造就了一份难得的奇观：产品失败，但研发药企却获得了成功。

       逻辑在于，发散性的创新领域叠加较长的研发周期，让大药企有着极强的并购意愿。

       所以，在一款药物的风险充分暴露之前，biotech可能已经被大药厂“接盘”。在biotech获得成功的同时，大药企选择承担风险，也可能最终承受了风险。

       Afferent就是这样一个例子。虽然上市遇阻，但其却被默沙东以12.5亿美金收入怀中，提前完成退出动作。这笔交易，为公司的创始人和投资人都带来了丰厚的回报。

       然而，Afferent核心管线gefapixant让默沙东处在一个难堪的境地。因为较为难看的3期临床数据，FDA委员会以12:1的姿态反对gefapixant上市。

       虽然FDA不完全听从委员会的意见，但gefapixant糟糕的临床数据以及委员会的表态，无疑让事情变得微妙起来。

       科学家们乐此不疲的研发与药厂们孜孜不倦的引进，注定了Afferent的故事在创新药领域比比皆是，gefapixant所处的慢性咳嗽领域，未来或许就会继续上演这样的故事。

       这也进一步告诉市场，不管是谁，都要清晰的认识到，创新药领域的价值评估是一门技术，更是一门艺术。

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       上岸的Afferent

       2015年夏天，低调的生物技术公司Afferent Pharmaceuticals，正准备进入IPO队列。在此之前，其从一群跨界投资者那里，筹集了5500万美元的C轮融资。

       然而，突如其来的寒意，让其IPO计划从未实现。融资大门的关闭，对于Afferent来说，必然不是好事。这意味着，其后续的发展将会遇到更多阻力。

       但命运总是如此奇妙。在IPO大门紧闭的时候，默沙东伸出了橄榄枝：以5亿美元现金，以及7.5亿美金潜在里程碑款的价格将其收购。

       默沙东之所以愿意出手，核心在于Afferent的核心管线P2X3抑制剂gefapixant，该药物在慢性咳嗽领域展现了一定的潜力。

       要知道，慢性咳嗽可以说是极为明确的蓝海市场。

       一方面，全球患者基数极大。通常，咳嗽持续时间超过八周会被定义为慢性咳嗽患者。由于诱因众多，因此当无法确定慢性咳嗽的原因，或咳嗽在对任何相关疾病进行最 佳治疗后仍持续存在时，该病症被称为RCC。数据显示，美国RCC患者大约是900万RCC。

       另一方面，慢性咳嗽患者存在极为明确的临床未满足需求。美国市场常用的止咳药，对这类患者要么效果不足，要么存在安全性隐患，因此患者亟需一款行之有效的新疗法。而RCC患者，甚至是无药可用，截至目前FDA并未批准专门针对RCC的药物上市。

       在这一背景下，gefapixant展现出治疗潜力。P2X3受体过度活化后与感觉神经元的超敏有关，损伤或感染引发的呼吸道神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽，因而从机制上，拮抗P2X3受体有可能在不涉及中枢神经系统的情况下治疗慢性咳嗽。

       当时，gefapixant的IIb期剂量递增研究的数据显示，低剂量50毫克组中约有一半的患者表现出至少50%的咳嗽减少。如果能够保持下去，这一数据在该领域将会极具竞争力。

       也正因此，虽然IPO此路不通，但默沙东为Afferent创造了并购这一退出渠道。从公司经营层面来说，Afferent无疑是成功的。但对于默沙东来说，如今或许是另外一番滋味。

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       失落的默沙东

       故事的一开始，默沙东似乎押对了宝。

       2022年1月，gefapixant在日本获批用于治疗成人RCC/UCC，成为全球首 款P2X3受体抑制剂，彼时其它竞争对手均未进入3期临床，可谓遥遥领先。

       但在其最期待的美国市场，gefapixant却吃到了闭门羹。在日本上市一周后，FDA表示，基于疗效担忧，并未批准gefapixant上市。

       对此，默沙东的应对方式是，对原有试验进行了更多分析，期望以此说服FDA。但实际上，默沙东认为“有效”的结果，也并不突出。

       在gefapixant的两项3期临床P030、P027中，疗效均不显著。相比安慰剂，P030的咳嗽频率下降14.6%，P027咳嗽频率下降17%。而临床实验预设的目标，是降低30%。

       实际上，即便是P027的P值为0.057，略超出统计学显著性边界，仍意味着治疗组有效的结果可能是偶然事件。

       这也是为什么，FDA在11月15日的文件中质疑“治疗效果小”的原因。实际上，FDA对于默沙东的统计方式也不是非常认可。

       默沙东的统计结果是“受试者24小时里的咳嗽频率”，算法是用咳嗽次数÷统计时间。但在FDA看来，这种减少是否具有临床意义，理由是“对该计划中使用的终点经验有限”。毕竟，FDA过去并未批准该类药物上市。

       也正因此，围绕着gefapixant的上市问题，FDA委员会进行了讨论。在经过7小时的讨论后，13名专家进行了投票，其中12名专家投出反对票，认为gefapixant当前的临床数据，并不证明其在治疗RCC/UCC患者方面具有临床意义。

       虽然这并不意味着gefapixant将无法在美国上市，但前景的确不容乐观。相比靠着II期临床数据早早上岸的Afferent，默沙东无疑是落寞的。

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       循循反复的故事

       对于gefapixant来说，上市局势不明朗，后来者却来势汹汹。

       目前，葛兰素史克的P2X3受体拮抗剂camlipixant，正在进行两项3期临床试验，有望在2024年下半年和2025年提供数据。葛兰素史克表示，预计将获得FDA对camlipixant的批准，并在2026年推出该药物。

       从早期临床来看，camlipixant的效果似乎较为明显。在治疗RCC的SOOTHE 2b期试验中，50mg和200mg BID剂量的camlipixant在主要终点上取得了统计学意义，在第28天观察到安慰剂调整后的24小时咳嗽频率降低了34%（p ≤ 0.005）。

       在安全性方面，camlipixant也展现出更优秀的潜力。在12.5mg、50mg和200mg BID剂量下，分别有4.8%、6.5%和4.8%的参与者观察到味觉改变。没有受试者报告完全或部分味觉丧失，也没有因味觉相关不良事件而停药。

       而反观gefapixant，上述提及的两项3期临床，均有超过50%的患者经历了味觉相关的不良事件，而因为不良事件退出的比例均超过15%。

       很显然，对于gefapixant来说，camlipixant是一个不容忽视的对手。当然，在临床成功之前，葛兰素史克也难言完全上岸，甚至于，其复制默沙东的悲剧也不是不可能。

       因为，Camlipixant也是葛兰素史克通过20亿美元收购的药物，研发者Bellus Health已经实现了完 美的退出。在葛兰素史克伸出橄榄枝之前，Bellus Health不过是一家市值不到10亿美金的上市药企。

       科学家们乐此不疲的研发与药厂们孜孜不倦的引进，注定了Afferent的故事在创新药领域比比皆是。

       没办法，在风险较大的制药行业，总有人要承担更多。但也正是这些大药厂的主动承担，更好地推动了整个行业的正向循环。

       正如罗氏CEO所说，“科学的成功不能被规划，但我们可以创造条件，使之得以实现；我们需要对新想法持开放态度，勇于冒险，并偶尔挑战大众普遍持有的观点；我们的研究人员需要自由地研究他们的想法，给他们充足的时间和持久努力的支援。”