原发性免疫球蛋白肾病（IgA肾病）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确。正因为发病机制不明确，目前的也没有统一的有效的治疗方案。

       近日，云顶新耀的一款新药获批，使得针对IgA肾病适应症的新药研发再次受到关注。

       开启新时代

       11月24日，国家药监局批准云顶新耀的耐赋康（Nefecon）在中国用于治疗具有进展风险的原发性IgA肾病成人患者的新药上市申请。

       耐赋康是一款口服靶向布地奈德迟释胶囊，是一种靶向肠道的黏膜免疫调节剂。布地奈德是一种具有强糖皮质激素活性和弱盐皮质激素活性的糖皮质激素，首过代谢程度达90%，具有良好的安全性。作为专为Ig A肾病患者研制的耐赋康，通过特殊的制作工艺，将布地奈德靶向释放于回肠末端的黏膜B细胞。

       根据一项随机、双盲、多中心研究的3期临床试验NefIgArd数据显示：与安慰剂相比，耐赋康不仅带来了持久的蛋白尿下降，减少镜下血尿风险，更重要的是在估算肾小球滤过率（eGFR）上显示出具有临床意义且统计学显著性优势，预计可延缓肾功能衰退12.8年。而中国亚组资料显示了耐赋康在肾功能保护、蛋白尿下降和镜下血尿改善等方面比全球研究中数值上更好的疗效，同时观察到中国患者在仅使用支持性治疗的对照组更快速的疾病进展。

       耐赋康是云顶新耀于2019年6月从Calliditas处License-in获得，拥有在中国（包括香港、澳门、台湾地区）和新加坡开发以及商业化权利，此前已于2023年10月在澳门获批。

       在此之前，国内对IgA肾病的治疗方案选择性较少。

       这款产品在中国的获批不仅使得云顶新耀确立了在肾科领域的领先优势，作为首 个获美国FDA及欧洲药品管理局批准的Ig A肾病对因治疗药物，同时也开启了Ig A肾病领域在中国的治疗新时代。

       尚不明确

       在人群中，IgA肾病存在高度异质性，患病率因人种、地理位置、性别而异。在不同种族/群体之间，东亚血统的人群中发病率最高，其次是高加索人，在撒哈拉以南非洲血统的个体中相对罕见。在我国，IgA肾病占肾活检中原发性肾小球疾病的43.5%-58.2%，日本的40%，欧洲的25%，美国12%，但中非不到5%。另外，在性别上，IgA肾病发病率可能存在差异，在北美和欧洲患病男女比例为2~3:1，但在亚洲为1:1。

       IgA肾病不是良性疾病，相当一部分病程呈现进展性，是导致慢性肾脏病(CKD)和终末期肾脏病(ESRD)的重要原因，15%~40%的患者在诊断后10年内发展为ESRD。关于IgAN患者预后的报告发现，虽然正在接受治疗，但超过1/3的患者发病20年后进展至ESRD，近一半的患者在30年内发展为ESRD，高达20%-40%的IgA患者在诊断后10-20年内发生肾功能衰竭，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。

       据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。

       关于IgA肾病的致病机制尚不明确，目前比较公认的是的“四重打击”（multi-hit）学说。

       第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）产生，这种异常的抗体其实对机体而言也是一种抗原物质；第二重打击为循环中针对Gd-IgA1的特异性抗体的产生（大多为IgG，少数为IgA1）；第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成；第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径，启动肾小球损伤。

       目前在IgA肾病方面已进行了5次大规模的全基因组关联分析（GWAS）鉴定，先后确定了包括经典组织兼容性区域的HLA-B等共计18个IgA肾病易感位点，最近的一项针对IgA肾病的全基因组荟萃分析又确定了3个新型易感位点。尽管如此，目前发现的易感位点对IgA肾病的遗传变异性解释度仍不足10%。

       根据病因分类，IgA肾病可分为原发性IgA肾病、继发性IgA肾病、家族性IgA肾病。

       在此之前，IgA肾病并没有达成共识的治疗方案。《KDIGO 2021指南》可以看作是各国专业学者们的“最大公约数”，是经过临床试验、实践证实后被推荐为一线医生使用的最基本也是最核心的指导意见，然而，自指南发布以来已经快两年的时间，关于肾小球疾病的研究取得了众多新进展，但这些进展并未被纳入指南之中。

       值得注意的是，中国近6年尚无针对IgA肾病相关的诊疗指南发布。

       现阶段的证据显示，抗凝剂、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂等免疫抑制剂抑治疗手段对IgA肾病有一定疗效，但由于缺乏有效的书面证据，故在KDIGO 2021指南中不推荐使用；目前国内针对免疫抑制剂的使用较为混乱，尚无诊疗指南做出明确的指引。

       不过值得庆幸的是，IgA肾病的新药研发已经有多条技术路线齐头并进，除上文所述耐赋康外，还有多款重磅药物的研发进展也取得了突破。

       多头并进

       全球范围内，关于IgA肾病的新药研发方向主要包括：改良型激素药物；靶向血管内皮素；靶向B细胞免疫通路；靶向补体及凝集素通路。

       上文提到的耐赋康活性成分主要为布地奈德，技术路线上属于改良型激素药物。

       Sparsentan

       事实上，在耐赋康获批以前，今年2月，已经有一款Travere Therapeutics与CSL Vifor共同研发的非免疫抑制疗法Sparsentan被美国FDA批准上市。

       Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生。

       2021年8月，关于Sparsentan的一项临床研究PROTEC达到了预先规定的中期主要疗效终点，并且具有统计学显著性。治疗36周后，接受Sparsentan治疗的患者的蛋白尿平均减少了49.8%，而厄贝沙坦治疗患者的蛋白尿相比基线平均减少15.1%。

       细胞因子B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）是肿瘤坏死因子家族的成员，可促进与IgA肾病相关的B细胞存活和自身抗体产生，因此，多个靶向BLySAPRIL的药物或有望在治疗IgA肾病中取得突破。

       泰它西普

       泰它西普是荣昌生物自主研发的全球首 款、同类首 创（First-in-class）的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白，能够降低B细胞介导的自身免疫应答。该药物已于2021年3月在中国获批上市，用于治疗在常规治疗基础上仍具有高疾病活动的活动性、自身抗体阳性的系统性红斑狼疮（SLE）成年患者。

       目前，荣昌生物正在中美两地开展泰它西普治疗IgA肾病的临床试验，在中国完成的一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验结果显示，泰它西普治疗组患者的尿蛋白水平与基线相比显著降低，240mg组平均减少49%，相比安慰剂组，其差异具有统计学意义。

       阿塞西普

       阿塞西普也是一款靶向BLyS和ARPIL的重组融合蛋白，目前临床试验IIb期已达到主要终点。这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试验评估了阿塞西普的安全性和有效性。主要终点为第24周的尿蛋白肌酐比值（UPCR）变化，结果显示，75及150 mg剂量组的蛋白尿水平与基线相比平均降低了31%，显著优于安慰剂组；其中150 mg剂量组蛋白尿水平相比基线平均降低了33%，显著优于安慰剂组。探索性终点分析结果显示，阿塞西普组的估计肾小球滤过率（eGFR）在24周内保持稳定，且Gd-IgA1降低。

       此外，补体抑制剂正在成为未来治疗高风险IgA患者的重要研发方向。

       补体是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀伤能力的一套系统，它广泛存在于血清、组织液和细胞膜表面的蛋白质组成，可以通过一系列的级联机制形成膜攻复合物，杀伤靶细胞/病原体，这套系统可根据不同的级联活化途径，分为三类，分别为补体经典途径、补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下，补体是参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制，但过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损伤。

       目前在研的IgA肾病适应症相关补体抑制剂包括因子B抑制剂Iptacopan，目前已处于临床III期；抗MASP-2单抗（Narsoplimab），处于临床III期；靶向C5蛋白RNAi疗法（Cemdisiram），处于临床II期；抗MASP-2单抗（CM338），由康诺亚研发，处于临床I期；抗C5单克隆抗体（依库珠单抗），处于临床I期。

       结语

       从现状看，IgA肾病的治疗面临很多痛点，包括诊疗面临着疗效难以评估和缺乏针对性治疗手段的难题，目前糖皮质激素为二线治疗普遍推荐方案，但长期服用会产生众多副作用，且患者产生耐药情况，停药后有疾病复发风险。因此，IgA肾病适应症方面存在极大的未满足需求，但众多在研项目的进度或许还可以再快一点。后续发展如何，药渡还将持续关注。