非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是近年来行业公认的待解决疾病，拥有广泛的患病人群和医药市场需求。

       据弗若斯特沙利文预测，到2025年全球NASH药物市场将＞100亿美元，并于2030年＞300亿美元。当前，已有数百个药物进入到临床开发，但尚未有品种获FDA批准。

       在挺进NDA和临床III期的品种当中，笔者对热门品种进行重点信息梳理，以最快、最直观的展现NASH领域的重点品种特点。

       01

       “意难平”的奥贝胆酸

       奥贝胆酸是Intercept Pharmaceuticals Inc开发的一款FXR激动剂，最早于2016年获美国FDA批准上市，适应症为胆汁性肝硬化，后于EMEA批准用于原发性胆汁性胆管炎的治疗。

       对于NASH适应症的开发，奥贝胆酸在该领域处于第一梯队。早在2015年，该品种就在适应症NASH肝纤维化方面获得FDA的突破性疗法认定，且是第一个在NASH领域进入到临床III期的品种，并进展到美国FDA方面的注册申请。但遗憾的是，在今年上半年，开发公司Intercept官宣FDA再次拒绝该品种的注册申请，并在回复函中提到“在NASH中重新提交的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的长期临床结果”，多次负面结果的叠加也导致了奥贝胆酸在NASH领域的阶段性研究暂停。

       进一步从数据来看，早期REGENERATE公开的数据显示：治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组中23%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，而安慰剂组仅达到12%，但高剂量组瘙痒发生率高达51%，而安慰剂组仅为19%；同时奥贝胆酸会导致LDL-C升高，以及存在潜在的心血管风险。二次中期数据分析显示，高剂量组有22.4%患者的纤维化改善≥1级且NASH无恶化，安慰剂组为9.6%，但高剂量组瘙痒发生率55%，安慰剂组为24%。

       02

       瑞司美替罗挺进NDA

       行业关注度较高的THRβ激动剂瑞司美替罗（Resmetirom），已于2023年7月开展了注册申请工作，是目前最 具潜力获FDA批准的NASH品种。

       瑞司美替罗的开发公司为Madrigal，最初由罗氏开发，并于2016年开展相关的NASH研究，2019年于多个国家开展III期临床，并主推NASH。2023年上半年，该品种获FDA突破性疗法认定，2023年7月进行注册申请，适应症为“非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化”，且当前已纳入优先审评。

       为了推进该品种在NASH适应症的突破，Madrigal已经开展4个III期临床，以证明该品种的安全有效。2023年11月，Madrigal公开了MAESTRO-NASH的部分试验结果：给药100mg瑞司美替罗，约70%患者存在≥30%的MRI-PDFF，而≥30%MRI-PDFF与NASH的缓解（96%的患者）和纤维化的改善（88%的患者）关联度极高。该组MRI-PDFF总体中位降低率为52%。另，该品种耐受性方面，主要为轻度和短暂性腹泻以及轻度恶心。

       03

       “火出圈”的司美格鲁肽

       Semaglutide，凭借在GLP-1领域的大放异彩，已经成为整个药物研发领域的全明星品种，热度不亚于曾经的O药、K药，临床主要用于治疗2型糖尿病和肥胖。

       2020年12月，司美格鲁肽在NASH领域的药物研发已经进入临床III期，且相继于多个国家和地区启动临床（包括中国）。2023年3月，还启动了相关非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化的临床工作。

       II期临床NN9931-4296（NCT02970942）研究结果：Semaglutide（0.1mg、0.2mg、0.4mg）VS安慰剂组，72周NASH病理消退且肝纤维化未进展的患者比例为40%、36%、59%vs17%，达主要终点。PS：受试人群为NASH合并肝纤维化（F 1-3期）。

       另，司美格鲁肽还启动了与FXR激动剂cilofexor/ACC抑制剂firsocostat联用的工作，结果显示：司美格鲁肽单药组观察到NASH和肝纤维化的改善，联合组进一步提升疗效；且无论是单药组还是联合用药组均表现了较好的耐受性。

       在中国，NASH方面的临床试验为CTR20211818，题目为“Semaglutide对非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎受试者的影响”，主要终点为“脂肪性肝炎缓解且肝纤维化无恶化（是/否）-72周”、“肝纤维化改善且脂肪性肝炎无恶化（是/否）-72周”和“至首例肝脏相关临床事件的时间（复合终点）-240周”。

       04

       Lanifibranor，正大天晴重仓开发

       PPAR激动剂家族，是NASH药物开发的重要组成，当前国内外关注度较高的应为Lanifibranor，以开发NASH适应症为首要方向。该品种的原研公司为Inventiva，后正大天晴药业参与到该品种的开发当中，当前已进入到临床III期，且分别于美国、中国获得突破性疗法认定。

       该品种II期临床数据显示：受试者为伴有肝脂肪变性和中重度坏死性炎症且无肝硬化的NASH患者，给药lanifibranor 1200mg，试验组脂肪变性活动性纤维化（SAF）活动度评分至少降低2分且肝纤维化不恶化的患者比例显著高于安慰剂组。另，受试者为伴2型糖尿病患者，给药lanifibranor 800mg，试验组肝脏脂肪含量相比安慰剂组显著下降。试验期间，lanifibranor的安全性显示胃肠道事件的发生率增加（如腹泻和恶心），以及外周水肿。

       国内，Lanifibranor共登记两项临床试验，分别为“评价Lanifibranor单次和多次给药的药代动力学特征和安全性（CTR20233135）”和“评价lanifibranor治疗无肝硬化、伴2期（F2）/3期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）有效性和安全性（CTR20232876）”。

       其中，CTR20232876为一项III期临床，目的为“旨在评价lanifibranor在NASH伴肝纤维化成人受试者中的作用。主要队列两个周期的主要目的是：双盲安慰剂对照（DBPC）期（A部分）评估与安慰剂相比，lanifibranor在NASH缓解同时经肝组织学评估纤维化改善方面的效果。双盲试验药扩展（ATE）治疗期（B部分）评估DBPC期后lanifibranor的安全性。”

       05

       试验设计&终点选择，

       是机会也是挑战！

       近年来，NASH药物开发的大环境已经发生了重大变化，特别要关注监管方的动向。2021年1月，FDA提出了这类药物获批的另一种途径，即申办方需要进行2项III期试验，一项是在高危NASH人群中使用肝脏组织学作为替代终点，另一项是在代偿性肝硬化人群中使用主要不良事件作为终点，来共同证明有效性和安全性，基于此将可能获得对伴有F2-F4纤维化NASH的完全批准。因此，一些申办方开始尝试并更改临床计划及终点设定。

       而我国，2019年CDE发布了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则(试行)》，并明确重点指标评价“有效性评价终点包括临床结局终点和肝组织学替代终点，以及血清生化检查、影像学检查等其他探索性终点”。

       另，对于确证临床获益的试验，鉴于组织学改善的替代终点与临床结局的相关性尚未确立，应进行临床试验确证临床结局的获益。推荐以下复合终点：出现失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病）、肝移植、MELD评分≥15、肝细胞癌、全因死亡。对于NASH无肝硬化的患者，还包括进展至肝硬化。

       06

       小结

       总体来看，当前最 具潜力的当属THRβ激动剂Resmetirom，但GLP-1司美格鲁肽和正大天晴押宝的Lanifibranor同样值得期待，其他靶点如FGF21、ACC、CCR2/5自然也少不了该领域研发人员的持续关注，尤其是药物联用方面。

       另，从NASH适应症多年的药物研发来看，临床试验设计、终点选择、评价标准等，如何科学、客观、有力的证明药物安全有效，需要申办方深度思考，以从源头避免出现意难平。