ADC自从1900年概念提出以来，其就是作为一种新型的肿瘤治疗方法而存在，虽然后续百年里发展坎坷，但全球相关领域的顶级科学家仍在提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，ADC领域自2000年以后逐渐开始被推向市场，近几年更是在肿瘤治疗领域异军突起，迎来快速发展。

       截至目前，全球已有16个ADC成功上市，弗若斯特沙利文曾预测，ADC全球市场规模在2017年的16亿美元的基础上迅速增长，并于2021年达到55亿美元，复合年增长率为35.9%。预计在2021年至2030年期间，ADC市场将持续以31.2%的复合年增长率快速增长，预计到2030年市场规模将达到638亿美元。

       随着时代发展，近几年以来，虽说ADC领域热门靶点仍以HER2为主，适应症则逐渐从血液瘤转向了实体瘤，后者临床项目数量甚至几度与前者持平，但在非癌症领域的ADC数量则仍极少，且大多处于临床前期。

       技术成熟推动“非癌ADC”的探索

       随着全球对ADC项目的热情持续发酵，全球大量制药强企正在逐渐将ADC的治疗的疾病向非癌症领域发展，各种非细胞毒性药物的载荷也在早期研发项目中频繁出现，自身免疫系统疾病成为了非癌ADC最集中的适应症领域，湿性年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病等部分项目甚至已经推进至临床III期，有望快速上市。

       根据相关数据显示，在目前已知“非癌”适应症ADC项目中，类风湿关节炎的项目数最多，其分别有安进的AMG-570、艾伯维的ABBV-3373与ABBV-154、通化东宝的BDB101、渤健的巴奈西普、先声的SIM0390、复旦张江的Hitenercept；其中艾伯维与渤健的产品在研发进度上稍微领先，适应症临床试验已进入II期。

       艾伯维ABBV-3373与ABBV-154

       作为最早入局ADC赛道的制药巨头之一，艾伯维自2008年开始涉及ADC领域以来的很长一段时间都几无建树，直到2016年，艾伯维以58亿美元首付款收购了Stemcentrx，获得了ADC药物Rova-T，却又在2019年因为Rova-T的失败而放弃开发，惨遭滑铁卢。最终在十数年的摸索中成功搭建起了自研ADC管线，临床阶段的在研ADC项目达到8款。

       而自免一直以来作为艾伯维的王牌业务，自然也就成为其将ADC与自免领域结合的主要理由，也正是因此，ABBV-3373与ABBV-154也就顺理成章地成了艾伯维在自免ADC领域的初试水，前者由阿达木单抗和新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成，旨在通过将有效载荷GRM直接传递到表达TNFα的活化免疫细胞中，进而调节TNF介导的炎症途径。

       2021 年 6 月 2 日在欧洲抗风湿病联盟第 22 届年会 (EULAR-2021) 上公布类风湿性关节炎 IIa 期试验 I 期部分的药代动力学数据；

       2023年在随机、双盲、有活性对照的概念验证IIa期试验中，取得了积极效果，有望成为第一个自免领域的抗体药物偶联物。

       然而，好事多磨，因为临时实验过程中观测到ABBV-154生物标志物的一些变化与较高剂量的系统性糖皮质激素暴露，风险高于收益比例，近两年来艾伯维还是先后终止了ABBV-154用于治疗RA、PMR、CD的临床研究。

       但作为全球领域在自免ADC领域的开拓者，正是由于艾伯维这种大胆试错，勇于尝试的精神，才会有医学不断开拓进取的发展。

       非癌ADC有效载荷的不同选择性

       由于从肿瘤杀灭到非癌适应症的转变，非癌ADC对于药物载荷的需求也发生了改变，不再局限于传统细胞毒素。有关媒体报道称，目前超过90%的非癌适应症ADC中的有效载荷均为非细胞毒素药物，其中最主要的为免疫调节剂，酶，以及反义寡核苷酸和siRNA等。

       糖皮质激素受体调节剂（GRM）：

       目前来讲，由于非癌ADC在自免领域的集中，其有效载荷的选择上也主要以免疫调节剂（糖皮质激素受体调节剂）为主，有关报道中显示的组合有“靶向E－选择素抗体+地塞米松”“靶向CD163抗体+地塞米松”“靶向CD70抗体+布地奈德”“靶向CD74抗体+丙酸氟替卡松”等组合。

       而艾伯维对linker及载荷的改造形成的ABBV-3373更是最显著的例子，该药物是由抗肿瘤坏死因子抗体阿达木单抗（adalimumab）与糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的新型抗体药物偶联物（ADC），linker为MP-Ala-Ala(maleimide-propionamide- Ala-Ala)，DAR值为4， 用于治疗类风湿关节炎（RA）和其他免疫介导疾病，目前该药物已经完成了临床验证。

       抗生素：

       抗生素作为有效载荷的新型偶联药物正在持续开发中，是更理想的一致杀灭细胞内细菌的方法，通过筛选来自感染患者和小鼠的抗金黄色葡萄球菌抗体，确定了一种靶向细胞内细菌的抗体抗生素偶联物（AAC）。使用THIOMATM方法，将一种只有在溶酶体中释放后才被激活的高效抗生素rifalogue与抗金黄色葡萄球菌抗体轻链上的V205C位点特异性偶联。RG-7861正是基因泰克在非癌ADC方面的探索成果。

       LXR激动剂：

       据相关报道称，肝脏X受体（LXR）虽被证明具有调节免疫反应和抗炎效应，但其毒性反应制约了开发研究，研究因此采用ADC药物开发策略，开发了LXR激动剂有效载荷靶向致病性巨噬细胞，即有效避开了对正常细胞的毒性作用。CD11a 别名LFA-1a 或整合素aL链，分子量为180kD，在所有白细胞上均有表达，它属于整合素家族，具有整合素a亚单位的结构。其采用依法珠单抗与激动剂磺酰胺的氨基通过Phe-Lys二肽酶切连接子连接，设计出了靶向CD11a的ADC。

       除此之外，还有激酶抑制剂、磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂、双磷酸盐等均是目前非毒性ADC有效载荷的主要尝试范围。也为更多有效载荷的探寻作出了表率作用。

       结 语

       俗话说有人的地方就有江湖，只要热门的药品研发，后期一定会呈现相对同质化竞争的局面，当下，抗体偶联药物在经历了早期开发阶段的曲折道路之后，随着技术成熟无论是疗法数量还是推进速度都已经呈现爆发式增长，可以预计未来大概率会如往常一般出现适应症扎堆的情况。

       而也正是这样的预见性思考，导致不少有着非癌领域优势的研究者与企业开始尝试利用偶联药物的技术，完成新的治疗模式的升级，这何尝不是一种差异化竞争的具体表现，也是科学进步的必然之路。

       在中国，我们不仅需要看到有多少生物药企投入了ADC研发，多少肿瘤被适应症覆盖，更要看到哪些国内药企在未来个别ADC领域有望领先MNC，制霸全球。