近期，君实生物创新药特瑞普利单抗在美开出“高价”，超国内定价33倍，这无疑给国内创新药出海打了一针强心剂。

       据悉，特瑞普利单抗是国内首 款上市的PD-1单抗，PD-1单抗在国内的竞争激烈，但是特瑞普利单抗在美多次被认定孤儿药，结合美国的政策和市场君实合作伙伴Coherus给出高于国内约33倍的定价。

       出海开出“高价”，特瑞普利单抗有何魅力？寒冬下，君实生物如何持续突破内卷局面？

       01

       出海开出“高价”，

       特瑞普利单抗有何魅力？

       特瑞普利单抗是由君实生物自主研发的PD-1单抗，于2018年12月获批二线治疗黑色素瘤适应症，成为首 个成功上市的国产PD-1单抗，10月27日特瑞普利单抗用于鼻咽癌适应症成功获FDA批准上市。

       近期，君实合作伙伴Coherus也公示了PD-1特瑞普利单抗在美定价，8892.03美元/瓶，折合人民币约为6.4万元，而君实生物同规格产品在国内医保价格为1912.96元/瓶，美国定价超国内定价33倍，公司有望从美国合作伙伴Coheurs获得里程碑收入和销售分成[1]。

       为何国内外定价有巨大差异？这与药品所处市场环境不同有关。

       特瑞普利单抗是FDA批准的首 个鼻咽癌治疗药物，在美国联合化疗有望成为鼻咽癌一线治疗的新标准疗法。特瑞普利单抗也在美国获得多个孤儿药资格认定，包括黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤和食管癌等。

       根据美国孤儿药法案，被授予孤儿药认定的产品，具有以下优势：

       1、新药物获批上市后享有7年市场独占权；2、免除NDA/BLA申请费（接近300万美金）；3、临床研究费用享受25%税收减免；4、可以定比较高的零售价格[2]。

       从药品定价角度来看，美国实行药品市场自由定价制度，联邦政府不直接对药价进行管制、鼓励药品创新，因而新药定价普遍较高。

       基于此，特瑞普利单抗在美国开出了高价，此消息也无疑给国内创新企业打了一针强心剂，激发创新药出海热情。

       截止目前，在国内特瑞普利单抗已有6项适应症获批上市,包括二线治疗黑色素瘤、二线及以上治疗鼻咽癌、二线治疗尿路上皮癌、联合顺铂和吉西他滨一线治疗鼻咽癌、联合紫杉醇和顺铂一线治疗食管鳞癌和联合培美曲塞和铂类一线治疗非鳞状NSCLC[3]。

       其中三线治疗鼻咽癌、二线治疗黑色素瘤和二线治疗尿路上皮癌已纳入医保，一线治疗食管鳞癌、一线治疗鼻咽癌和一线治疗非鳞状NSCLC参与今年的医保谈判。

       特瑞普利单抗在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等国家和地区）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究，4项适应症的sNDA获得NMPA的受理，预计明年上半年获得正式批准，包括围手术NSCLC、一线治疗三阴性乳腺癌、一线治疗肾细胞癌和一线治疗广泛期小细胞癌ES-SCLC[2]。

       02

       近30项临床在研，

       君实生物的创新进化之路

       除了特瑞普利单抗外，君实生物实则是“以创新药打天下”的种子选手。

       君实生物在临床上布局多条管线，覆盖恶性肿瘤、自身免疫系统、慢性代谢类、神经系统类以及感染类疾病领域，截止目前，公司有特瑞普利单抗、君迈康、民得维和埃特司韦单抗四款获批产品，近30项临床在研产品，超过20项临床前开发产品（图1）。

       从临床管线可以看出，君实生物的主要管线布局在肿瘤领域，涉及PD-1、VEGF、BTLA、CTLA-4、IL-21、PI3K和KRAS等靶点，药物类型多样，包括单抗、小分子、双抗和ADC等，覆盖肺癌、乳腺癌、头颈癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌、宫颈癌、肾癌，结直肠癌和食道癌等瘤种，其中贝伐珠单抗生物类似药和First-in-class的BTLA单抗Tifcemalimab处于临床3期。

       除此之外，在代谢领域也有布局，如PCSK9单抗药物昂戈瑞西单抗、ANGPTL3 siRNA药物JS401和Uricase抑制剂JS103等。

       自免领域除了已上市的TNF-单抗阿达木单抗类似物君迈康，还有自主研发的IL-17单抗JS005。

       神经系统也有所布局，如用于成人偏头痛的预防性治疗CGRP单抗JS010等。

       03

       君实如何突破内卷化？

       根据君实生物第三季度财报，截至2023年前三季度，特瑞普利单抗实现了大约6.68亿元的销售收入，同比增长约29.7%，但同时特瑞普利单抗的竞争也非常激烈[4]，国盛证券研报显示，国内已有11款PD-1/PD-L1抗体获批上市，其中国产产品7款，进口产品4款，获批适应症1至8种不等，并在持续拓展中[5]。

       为了突破内卷化，君实生物积极探索新的管线，包括已申报上市的PCSK9单抗昂戈瑞西单抗、First-in-class药物Tifcemalimab和用于治疗中重度斑块状银屑病药物JS005等。

       昂戈瑞西单抗

       PCSK9是新一代降脂靶点，截止目前，全球共有4款获批上市的抗PCSK9药物，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗、信达生物的托莱西单抗和诺华的Leqvio，其中依洛尤单抗于去年大卖12.96亿美元。

       昂戈瑞西单抗是由君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单抗，也是首 个获得临床批件的国产PCSK9单抗。

       2023年4月26日，昂戈瑞西单抗的上市申请获CDE正式受理，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常以及成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症[6]。

       此外，针对杂合子型家族性高胆固醇血症患者的3期临床研究（登记号：NCT05325203/CTR20212751）目前也已完成入组工作[6]。

       Tifcemalimab

       Tifcemalimab是君实生物自主研发的全球首 款进入临床阶段的抗肿瘤BTLA单抗，目前，Tifcemalimab联合特瑞普利单抗作为局限期小细胞肺癌放化疗后未进展患者的巩固治疗的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心3期临床研究已获得FDA及国家药监局同意开展[7]。

       此外，多项Tifcemalimab联合特瑞普利单抗的1b/2临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种，包括晚期肺癌、晚期头颈癌、黑色素瘤、肾癌、尿路上皮癌和恶性淋巴瘤等。

       今年ASCO会议上，Tifcemalimab与特瑞普利单抗治疗难治性广泛期小细胞肺癌患者的1/2期联合研究结果被报道。

       研究结果显示：在38例疗效可评估的患者中，ORR为26.3%，DCR为57.9%。免疫治疗患者的ORR为8.3%，未接受过免疫治疗患者的ORR为40.0%[8]。

       JS005

       JS005是君实生物自主研发的特异性抗IL-17A单克隆抗体，目前，JS005针对中重度斑块状银屑病、强直性脊柱炎的2期临床研究均已完成。中重度斑块状银屑病已进入3期注册临床研究，强直性脊柱炎已启动注册临床试验沟通交流[3]。

       04

       小结

       在国内创新药越来越内卷的情况下，出海似乎是一个不错的选择，中美市场所面临的环境和政策都不同，出海的创新药可能在美国卖出比国内高很多的价格，给药企带来更多的回报。

       君实在主攻肿瘤领域的同时，也在自免、慢性代谢、神经和抗感染领域都有所布局，其PCSK9单抗昂戈瑞西单抗、BTLA单抗tifcemalimab、PI3K口服小分子抑制剂JS105和IL-17单抗JS005都值得期待。