2023年12月6日，信达生物制药集团（香港联交所股票代码：01801），一家致力于研发、生产和销售用于治疗肿瘤、自免、代谢、眼科等重大疾病领域创新药物的生物制药公司，宣布在《美国医学会杂志》(JAMA，影响因子120.7) 主刊发表信迪利单抗注射液联合化疗一线治疗胃及胃食管交界处腺癌的III期临床研究ORIENT-16的期中分析结果。ORIENT-16是全球首 个登上JAMA主刊的胃癌一线免疫治疗III期临床，也是首 个基于中国人群的胃癌一线免疫治疗III期临床。此次登上国际顶级学术舞台，体现了国际学术界对其临床价值的高度认可，彰显对中国研究者临床研究实力的认可。

       胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，其中接近一半的病例发生在中国[i]。但是在很长一段时间里，胃癌一线治疗主要以手术或者放化疗为主，且无法手术切除的局部晚期或转移性胃癌患者预后较差，有极大的未满足临床需求。ORIENT-16证明信迪利单抗联合化疗一线治疗胃癌可带来全人群生存获益，该研究使得信迪利单抗获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐用于胃癌一线全人群治疗，并成为首 个且唯一胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂。

       ORIENT-16在预设的期中分析时即达到了该研究的主要终点，在全人群和PD-L1阳性（CPS≥5）中均显示出总生存期的显著获益，因此本次JAMA全文发表了ORIENT-16期中分析的结果。

       期中分析结果显示（截至2021年6月20日，中位随访时间18.8个月），信迪利单抗联合化疗显著降低总体人群（HR 0.77，95%CI 0.63-0.94，p=0.009）和CPS≥5人群（HR 0.66，95%CI 0.50-0.86，p=0.002）的死亡风险，达到预设的优效性标准；中位生存期（mOS）在总体人群延长2.9个月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延长5.5个月（mOS 18.4月 vs. 12.9月）。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致，无新的安全性信号。

       此外，ORIENT-16研究的最终分析结果已在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）发表，最终分析的结果表明，随着随访时间的延长，信迪利单抗联合化疗在一线胃或胃食管交界处腺癌的全人群与CPS≥5的人群中显示出持久显著的生存获益，进一步证实信迪利单抗联合化疗应作为晚期一线胃或胃食管交界处腺癌患者的标准治疗。

       最终分析结果显示（截至2022年9月2日，中位随访时间33.9月），信迪利单抗联合化疗显著降低总体人群（HR 0.68 [95% CI: 0.57, 0.81]; P<0.0001）和CPS≥5人群（HR 0.59 [95% CI: 0.47, 0.74]; P<0.0001）的死亡风险；中位总生存期（mOS）在总体人群延长2.9个月（mOS 15.2月 vs. 12.3月），在CPS≥5人群延长6.3个月（mOS 19.2月 vs 12.9 月），并且在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与期中分析报道的研究结果基本一致，无新的安全性信号。

       基于该注册研究的疗效与安全性结果，国家药品监督管理局已于2022年6月批准信迪利单抗联合化疗用于胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗，并通过医保谈判成功纳入2022年版国家医保药品目录，成为中国首 个且唯一胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂。

       该文章的通讯作者、ORIENT-16研究的主要研究者，解放军总医院第五医学中心消化肿瘤内科徐建明主任表示："ORIENT-16研究是首 个基于中国人群证实PD-1单抗联合化疗一线治疗能够显著延长局部晚期、转移性胃癌病人总生存期的随机对照III期临床研究。信迪利单抗也是首 个且唯一胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂，同时唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南胃癌一线全人群推荐。本研究在预设的期中分析即达到了研究的主要终点，并在最终分析证实信迪利单抗联合化疗在一线胃或胃食管交界处腺癌的全人群中具有持续显著的生存获益，进一步证实信迪利单抗联合化疗应作为中国局部晚期及转移性胃及胃食管交界处腺癌患者的一线标准治疗。信迪利单抗联合化疗在一线胃或胃食管交界处腺癌，给广大胃癌患者带来了新的更有效的治疗选择。"

       信达生物制药集团高级副总裁周辉博士表示："晚期胃癌的治疗手段存在巨大的未满足的临床需求。ORIENT-16是国内首 个证实PD-1单抗联合化疗在晚期一线胃癌全人群中显著延长总生存期的随机对照III期临床研究。此次期中分析结果在国际重磅期刊杂志JAMA上的全文发表，进一步证实了信迪利单抗联合化疗一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的临床价值。我们由衷地感谢参加本研究的全体研究者和受试者，与我们一起完成了这项具有里程碑意义的临床研究。这项研究的成功也使得达伯舒成为唯一将五大高发瘤种（非鳞状非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺癌、肝癌、食管癌和胃癌）一线治疗均获批并纳入国家医保目录的PD-1抑制剂。目前达伯舒也是唯一胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂，希望造福更广阔的胃癌患者。"

       关于JAMA

       JAMA是同行评审的国际综合性医学期刊，以促进医学的科学与艺术以及改善公共卫生为主要目标。自1883年连续出版以来，JAMA已成为医学和科学领域最 具影响力的期刊之一，2023年最新影响因子为120.7分。JAMA也是世界上发行最广泛的综合性医学类期刊，印刷版订阅数超过29万，网络订阅数超过160万，期刊网站的年访问量超过3800万，具有强大的社交媒体影响力和国际新闻媒体的曝光率。

       关于ORIENT-16研究

       ORIENT-16研究是一项比较信迪利单抗或安慰剂，联合化疗（奥沙利铂+卡培他滨）一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性胃及胃食管交界处腺癌的有效性和安全性的随机、双盲、多中心、III期研究（ClinicalTrials.gov, NCT03745170）。主要研究终点为总体人群和PD-L1阳性人群(CPS≥5)的总生存期（OS）。

       关于胃癌

       胃癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织GLOBOCAN网络的数据，2020年全球胃癌新发病例超过100万（约占所有癌症新发病例的5.6%），成为全世界第五大常见恶性肿瘤。其中一半的病例发生在东亚，主要是在中国。胃癌是全球癌症死亡的第三大原因，全世界每年约有769,000名患者死于胃癌[ii]。晚期或转移性胃癌的5年生存率约为5%至20%，接受单纯化疗的患者中位总生存期仅1年左右[iii][iv]。

       关于信迪利单抗

       信迪利单抗，中国商品名为达伯舒?（信迪利单抗注射液），是信达生物制药和礼来制药共同合作研发的具有国际品质的创新PD-1抑制剂药物。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受体配体1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的[v]。目前有超过二十多个临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行，以评估信迪利单抗在各类实体肿瘤和血液肿瘤上的抗肿瘤作用。

       信迪利单抗已在中国获批七项适应症，其中前六项已纳入国家医保目录，协议期内医保目录描述的限定支付范围包括：

       不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的一线治疗；

       不可切除的局部晚期、复发或转移性胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗；

       表皮生长因子受体(EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗；

       不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；

       既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗；

       至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

       另外， 信迪利单抗已获批联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂，用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

       信迪利单抗另有两项临床试验达到研究终点，包括：

       单药用于晚期/转移性食管鳞癌二线治疗的II期临床研究；

       单药用于含铂化疗失败的晚期鳞状非小细胞肺癌二线治疗的III期临床研究。

       声明：以上2项适应症尚未在中国大陆获批，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。

       [i] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.

       [ii] Fuchs CS, Shitara K, Di Bartolomeo M, et al. Ramucirumab with cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy in patients with metastatic gastric or junctional adenocarcinoma (RAINFALL): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(3): 420-435.

       [iii] Wang H, Guo W, Hu Y, et al. Superiority of the 8th edition of the TNM staging system for predicting overall survival in gastric cancer: Comparative analysis of the 7th and 8th editions in a monoinstitutional cohort[J]. Molecular and Clinical Oncology, 2018, 9(4): 423-431.

       [iv] Price TJ, Shapiro JD, Segelov E, Karapetis CS, Pavlakis N, Van Cutsem E, Shah MA, Kang YK, Tebbutt NC. Management of advanced gastric cancer. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr;6(2):199-208; quiz 209. doi: 10.1586/egh.11.103. PMID: 22375525.

       [v] Wang J, Fei K, Jing H, et al. Durable blockade of PD-1 signaling links preclinical efficacy of sintilimab to its clinical benefit. mAbs 2019;11(8): 1443-1451.