2023年9月14日，Madrigal Pharmaceuticals（新泰医药）宣布FDA已接受Resmetirom治疗NASH成人患者的新药申请，并授予优先审评资格。FDA预计于2024年3月14日前完成审评。Madrigal Pharmaceuticals已于7月完成向FDA滚动提交Resmetirom治疗NASH的新药申请。Resmetirom有望成为首 款获批上市的NASH治疗药物。

       NASH药物有望成为医药投资的下一个风口。一方面，NASH患病人群庞大，预计到2025年全球NASH患者人群达4.1亿人，到2030年NASH患者达4.8亿人。国内2025年NASH患者预计达4600万人，到2030年达5550万人；另一方面，NASH领域尚无治疗药物获批上市，吉利德、辉瑞、诺华等MNC相继失败于NASH药物的研发。巨大的市场和未满足的临床需求，极易诞生下一个重磅炸 弹药物，鉴于此，NASH药物的研发万众期待。

       放眼2023年，NASH领域先后经历了奥贝胆酸的上市受阻，以及Resmetirom成功NDA。2023年NASH领域还有哪些看点，值得关注，本文将抛砖引玉。

       Resmetirom向FDA递交上市申请

       Resmetirom（MGL-3196）是Madrigal Pharmaceuticals旗下一款甲状腺激素受体（THR）－β抑制剂，有望成为全球首 款获批上市的NASH药物。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。

       2022年12月，Madrigal Pharmaceutical宣布Resmetirom治疗Ⅲ期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要临床。52周的肝活检数据表明，相比安慰剂，每日口服80mg或100mg的resmetirom治疗NASH和肝纤维化两个主要终点均达到，其中：

       1）NASH方面，NAS评分改善≥2且纤维化无恶化的患者比例为26%（80mg）和30%（100mg），显著优于安慰剂组10%；

       2）肝纤维化方面，评分改善≥1级且NAS无恶化的患者比例为24%（80mg）和26%（100mg），显著优于安慰剂组14%。同时实现多个次要终点，安全耐受性良好。

       从疗效的角度，无论是对NASH抑或肝纤维化的改善，Resmetirom均较安慰剂取得了显著的治疗优势。叠加良好的安全性，Resmetirom有望成为全球首 款获批上市的NASH治疗药物。

       奥贝胆酸二次上市失败

       Intercept停止NASH领域投资

       奥贝胆酸（OCA）一度被认为是NASH领域首 个诞生的药物，然而二次上市重蹈失败覆辙。奥贝胆酸是一种法尼酯X受体（FXR）激动剂，2016年5月首获FDA批准治疗原发?性胆汁性胆管炎。实际上，奥贝胆酸首 个NDA于2020年6月被FDA拒绝，与安慰剂相比，奥贝胆酸只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点，但高剂量组有51%患者出现皮肤瘙痒、9%患者因此退出试验。

       Intercept没有放弃，2022年7月，Intercept公司公布了奥贝胆酸治疗NASH关键3期试验的新中期分析积极结果。这次新的中期分析总共包含了931位病患，ITT人群的中期分析结果显示，在随机分配每天服用1次25mg 奥贝胆酸的病患中，有22.4%达到试验主要终点，亦在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化。与此同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p<0.0001）。

       尽管25mg组实现了统计学差异，但10mg奥贝胆酸组的数据与安慰剂组并没有统计学差异。且25mg组又一次错过了NASH情况改善且肝纤维化程度没有恶化的终点。此外，奥贝胆酸严重瘙痒的副作用依然明显，25mg组和10mg组以及安慰剂组瘙痒的发生率分别为55%、33%和24%，瘙痒的发生与药物剂量呈现相关性。鉴于此，在2023年5月19日，专家会认为25mg奥贝胆酸对肝纤维化2~3级NASH患者的风险大于益处。6月22日，Intercept宣布收到FDA的完整回应函，公司决定停止所有NASH领域所有投资。

       2023年NASH领域潜力药物

       除了Resmetirom外，2023年多款NASH药物值得期待，涉及的药物包括Efruxifermin和ASC40等。

       （1）Efruxifermin（EFX）是Akero Therapeutics旗下一款Fc-FGF21融合蛋白。2022年9月13日，Akero Therapeutics宣布Efruxifermin的2b期研究（HARMONY）达到主要终点，

       在50mg和28mg组中，分别有41%和39%的患者接受24周Efruxifermin治疗后，至少经历了1级肝纤维化的改善，同时没有NASH的恶化，而安慰剂组的仅有20%的受试者经历了肝纤维化的改善，具有显著性差异。试验同时达到了次要终点，76%和47%的受试者接受Efruxifermin治疗后，实现了NASH的改善，并且无纤维化的恶化，安慰剂组仅15%。同时，41%和29%接受50mg和28mg的受试者达到了两个指标的改善（即NASH缓解以及肝纤维化改善≥1级），安慰剂组仅5%。

       总的来看，HARMONY研究结果是目前NASH治疗中疗效最强劲的，Efruxifermin有望成为NASH领域的BIC药物。Akero Therapeutics计划于2023Q4披露Efruxifermin在F4级纤维化中的Ⅱb期肝穿数据。

       （2）ASC40是Sagimet Biosciences和歌礼制药旗下一款每日一次的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，FASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中关键酶，FASN主要负责合成多余脂肪，并激活NASH患者的纤维化和炎症机制。

       在2022AASLD上，Sagimet Bioscience宣布ASC40 （Denifanstat）治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者2b期临床试验（FASCINATE-2）取得积极期中数据。数据显示，NASH各项关键标志物有统计学意义上的显著减少，包括肝脏脂肪含量、炎症和纤维化标志物，这进一步验证了早期研究中观察到的结果。

       ASC40目前正有序开展在给药第52周进行的最终评估，全部患者的活检评估预计于2023年底完成。主要疗效终点包括NAFLD活动评分（NAS）的组织学（肝穿活检）改善且纤维化无恶化，或脂肪性肝炎缓解且纤维化无恶化；次要终点检测炎症、纤维化和肝损伤等生物标志物。

       小 结

       目前，FDA、EMA以及NMPA均未批准任何一款针对NASH的药物上市，NASH治疗仍然空白。此外，NASH患者人群庞大，作为一种慢性病，须长期甚至终生服药，市场空间巨大。鉴于Ⅲ期的优异数据，Resmetirom的NDA有望诞生首 款NASH药物。放眼2023年， Akero Therapeutics的Efruxifermin有望于四季度披露在F4级纤维化中的Ⅱb期肝穿数据，歌礼制药的ASC40将读出肝穿数据。NASH药物研发，虽道阻且长，但必定终闻花香。