抗凝药物是预防和治疗血栓的基石，目前临床常用的药物主要有直接口服抗凝剂（DOAC）、维生素K拮抗剂（VKA）和肝素等。尽管NOAC在有效性和安全性等方面存在诸多优势，然而对出血风险的担忧限制了其长期使用。因此，近年来对于减少患者的血栓形成和出血风险的新型抗凝药物的研发渐成热点。

       9月18日，Anthos Therapeutics宣布，由于显著的减少出血效果，在数据监测委员会建议下决定提前终止Abelacimab治疗房颤的II期AZALEA-TIMI 71研究。这则消息背后最大的看点还是Abelacimab头对头利伐沙班（Enoxaparin）提前告捷，从显示的数据来看，Abelacimab已初见锋芒，成为首 个显著降低大出血的凝血因子XI抑制剂。

       XI抑制剂：

       具有“革命性”突破的抗凝新秀

       自20世纪30年代首 个抗凝药物肝素面世以来，抗凝药物的研发就始终没有中断。传统的抗凝药物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华 法林(warfarin)，它们预防和治疗血栓栓塞性疾病的效果已被众多的临床试验所证实，因而也成为目前临床广泛使用的抗凝药物。

       然而，这些传统药物存在一些明显的缺点，如：药效学或药动学存在不可预测性，易导致出血；需要实验室监测以调整剂量(如肝素、华 法林)；肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症的潜在严重风险；非胃肠道给药(如肝素、低分子肝素)不方便应用等。

       因此，临床一直不断探索新可口服给药、不受食物药物影响、剂量固定、不需监测、又安全有效的新型抗凝药物。目前，新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、 XI因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂等。

       其中，在 XI因子抑制剂被发现之前，Xa因子(FXa)抑制剂是已上市药物中极具代表性的一类，Xa因子处于凝血级联反应中内外源凝血的交汇地位，在内源性和外源性凝血途径中发挥着至关重要的作用。

       我们耳熟能详的Xa因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班，因其靶点明确、与药物食物相互作用小等优点，已被广泛应用于血栓性疾病，并且多个指南的推荐优先级甚至高于传统抗凝药物。然而，出血不良反应（特别是老年人或肾功能不全患者）仍是Xa因子抑制剂无法克服的弊端。

       为减少患者的血栓形成和出血风险，以XI因子为靶点的药物以更高的选择性及安全性成为研究趋势。早期的临床数据和动物实验发现XI因子缺乏与心血管和血栓栓塞事件的风险降低有关，同时XI遗传缺陷的患者在临床上无自发性出血现象，甚至接受手术也不会明显出血，该发现为寻求一种降低出血不良反应的抗凝药物提供了新靶点。

       后来的系列临床研究进一步证实了XI抑制剂的有效性和安全性，实现了抗凝药物降低潜在出血风险从零到有的突破，当下，XI因子靶向药物的研发逐渐火热，正带来抗凝药物领域革命性的进展。

       头对头利伐沙班，

       Abelacimab疗效更胜一筹

       Abelacimab是Anthos在研的一款XI抑制剂，也是一种新型、高选择性的全人源单克隆抗体，可将凝血因子XI锁定在非活性状态，从而对凝血因子XI及其活化形式凝血因子XIa产生双重抑制活性。

       XI/XIa因子 (FXI/FXla) 是提高抗凝精确度的潜在靶点，因为它主要参与血栓形成，在凝血和止血中的作用小得多。抑制FXI/XIa可以防止病理性血栓形成，但在很大程度上保留了患者在出血或创伤时的凝血功能，因此不会显著增加出血风险，是一种很有希望的安全抗凝策略。

       在临床试验方面，Anthos已启动了一项AZALEA-TIMI 71的扩展研究，旨在评估患者从利伐沙班转换为Abelacimab后出血事件的改善情况，这也是目前为止针对XI因子抑制剂开展的规模最大、时间最长的头对头研究。

       AZALEA-TIMI 71是一项事件驱动、随机、阳性对照、盲法终点、平行组研究，于2021年12月完成入组，涉及美国、加拿大、欧洲和亚洲等95个全球研究中心的1287名有中度至高度卒中风险的房颤患者，中位随访期为21个月。

       患者按照1:1:1的比例随机分组，皮下注射Abelacimab每月一次150 mg、90mg或每日一次口服利伐沙班20 mg，结果显示，相比于利伐沙班，Abelacimab表现出了降低患者的出血事件发生率的压倒性优势。

       值得注意的是，2022年7月，Abelacimab获得FDA快速通道资格认定用于治疗癌症相关的血栓形成（CAT）；2022年9月，Abelacimab再次获得FDA的快速通道资格认定，用于预防房颤患者的卒中和系统性栓塞，短短两个月，FDA的两个快速通道资格认定印证了Abelacimab优秀潜力。

       利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，也是当下新型抗凝药物领域的重要代表药物，此次头对头试验中，Abelacimab疗效远超利伐沙班，作为第一款可以有效减少大出血事件发生的凝血因子XI抑制剂，有望成为抗凝药物领域的一款超级王炸产品。

       黑石押对宝了吗？

       Anthos的Abelacimab最初是诺华手里的一款在研产品。2019年，资产管理公司黑石集团和制药巨头诺华合作成立Anthos，黑石向Anthos投资了2.5亿美元，Anthos 取得了诺华的靶向药MAA868 (Abelacimab) 授权，并将继续开发该药物，黑石掌控Abelacimab的开发权，诺华获得少数股权。

       目前全球范围内并没有Ⅺ因子抗凝抑制剂获批上市，研发中的Ⅺ因子抑制剂可分为反义寡核苷酸（ASO）、单克隆抗体、小分子、天然抑制剂以及核酸适配体等多种形式，可口服、可肌注。

       那么，为什么黑石会斥资入局XI抗体抗凝剂呢？而非ASO或者小分子呢？

       首先，小分子抑制剂可口服给药，每天使用1-2次，ASOs 和抗体抑制剂则需肠外给药，而后两者药效维持时间长，且不通过肾脏代谢，适用于出血风险高的终末期肾病患者，但是ASOs需每周给药一次，抗体抑制剂可以每月给药一次，综合而言，三者中，抗体抑制剂表现出显著的优势,药物反应迅速，且药效维持时间长。

       另外，相对于小分子，抗体与其他药物相互作用的可能性更低，并且抗体从体内的清除避免了传统小分子血液稀释剂可能面临的肾功能不全问题，因为许多有血栓形成风险的患者年龄较大，他们往往有其他合并症，如肾功能损害或肝脏疾病，这些都会影响药物的处理。

       Abelacimab正是一款Ⅺ单抗抑制剂，每月一次给药对病人和他们的照料者来说是一种额外的便利。将剂量负担从每天一次甚至两次减少到每月一次也会增强用药依从性，因为尤其是对于抗凝剂来说，缺少一个剂量可能会导致患者在一段时间内无法避免血栓并发症的发生。

       此外，Abelacimab与其他正在开发的针对同一靶点的抗凝剂不同，它具有XI/XIa因子双重活性，能与凝血因子的非活性和活性形式结合。

       因此，不管从作用机制还是用药形式，Abelacimab都是一款值得期待的潜在新型抗凝剂，如此看来，黑石确实押对宝。

       目前，黑石正马不停蹄推进Abelacimab在国内的研发，据悉，2023年9月12日，Anthos Therapeutics在药物临床试验登记与信息公示平台上注册了Abelacimab的国内Ⅲ期临床，我们期待Abelacimab的Ⅲ期实验带来更多惊喜。