2023年12月6-8日，欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO Immuno-Oncology）大会在瑞士日内瓦召开，齐鲁制药以壁报形式报告了QLS31905在晚期实体瘤患者中的I期临床试验最新研究结果（壁报编号：132P）。主要研究者为北京大学肿瘤医院的沈琳教授。

       QLS31905是由齐鲁制药自主研发的靶向Claudin18.2的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager）。本研究的主要目的是探索QLS31905在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性，以及初步的抗肿瘤活性。

       研究背景和设计：

       Claudin18.2是具有高度特异性的细胞表面分子，其异常激活表达常见于原发性胃癌以及胰腺癌、食管癌等实体瘤[1],[2]。QLS31905与肿瘤细胞表面的Claudin18.2和T细胞表面的CD3结合，通过募集和激活肿瘤细胞附近的T细胞，对肿瘤细胞进行持续地杀伤裂解。本研究纳入标准治疗失败或不适用或无标准治疗的晚期实体瘤患者。研究分为剂量递增和剂量拓展两个阶段。剂量递增阶段采用加速滴定和i3+3的研究设计，QLS31905单次给药剂量按照0.5μg/kg QW、1.5μg/kg QW、5μg/kg QW、15μg/kg QW、45μg/kg QW、100μg/kg QW、200μg/kg QW、350μg/kg QW、500 μg/kg Q2W递增，主要终点是剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），次要终点是安全性、药代动力学和药效动力学、免疫原性。剂量拓展阶段的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）。

       研究结果：

       截止2023年7月17日，共计纳入52例受试者，包括31例胃癌和12例胰腺癌患者。剂量递增阶段，共计22例受试者从0.5μg/kg QW爬坡到350 μg/kg QW队列，目前500 μg/kg Q2W剂量水平正在进行中。剂量拓展阶段采用了200μg/kg QW和350μg/kg Q2W两个剂量水平，共计纳入30例受试者。

       安全性方面，DLT未发生，尚未确定MTD。共计21例（40.4%）受试者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。10例（19.2%）受试者发生了治疗相关的严重不良事件。2例受试者（3.8%）发生了导致停止治疗的TRAE。最常见的TRAE是发热（30例，57.7%）、恶心（26例，50.0%）、白细胞计数降低（18例，34.6%）。350 μg/kg QW队列中的2例患者发生3级及以上的细胞因子释放综合征。

       疗效方面，在疗效可评价的27例受试者中，ORR为11.1%，DCR为63.0%。达到部分缓解（PR）的3例患者中，2例为胰腺癌，1例为胆囊癌，Claudin18.2表达水平均为中/高表达。在14例疾病稳定（SD）的患者中，8例靶病灶缩小，其中7例为Claudin18.2中/高表达。

       综上，QLS31905在晚期实体瘤患者中展现出良好的安全性、耐受性、以及初步的抗肿瘤活性。目前QLS31905的II期临床试验正在进行中。

       【参考文献】

       1. Sahin U, et al. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7624-34.

       2. Singh P, et al. J Hematol Oncol. 2017;10(1):105.