12月7日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药申报的醋酸索乐匹尼布片拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。这是国内首 款递交上市申请的Syk抑制剂。

       SYK靶点与通路

       Syk在免疫细胞中广泛表达，是B细胞激活信号转导过程中重要的非受体酪氨酸激酶。作为B细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径，其磷酸化会导致PI3K/Akt、Ras/ERK等下游通路的激活，参与多种细胞内信号转导过程，包括先天免疫反应的病原体识别过程、适应性免疫应答过程、血管生成等。此外，Syk在Fcγ受体下游也起着作用，包括介导吞噬等。因此，抑制Syk可抑制吞噬作用和减少抗体产生。

       作为B细胞受体信号通路的关键调节因子，BTK近年来发展如火如荼，伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿卡替尼均斩获了不俗的业绩。实际上，BTK可被SYK激活，因此，SYK可谓BTK的上游通路，而BTK与细胞增殖、抗体分泌、促炎性细胞因子的产生息息相关。鉴于SYK在调节B细胞方面的关键作用，它成为了自身免疫病和B细胞恶性肿瘤中富有吸引力的治疗靶点。

       与B细胞关系密切的自身免疫病包括类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、特发性血小板减少紫癜（ITP）等。流行病学研究表明，自身免疫疾病和B细胞有千丝万缕的联系，主要表现在B细胞异常分泌自身抗体，攻击正常组织器官。此外，B细胞会分泌如TNF、INF等炎性因子，诱导补体反应和炎症反应，造成系统性免疫异常。

       Syk药物在研格局

       目前全球近30款Syk抑制剂处于临床阶段，其中伏他替尼是唯一一款获批上市的Syk抑制剂，适应症为免疫性血小板减少症（ITP）。国内共有四款Syk抑制剂处于临床阶段，和黄医药的索乐匹尼布临床处于第一顺位，正在开发自身免疫病及肿瘤适应症。欧康维视的OT-202处于Ⅱ期临床，适应症为干眼病，石药集团的SYHX1901也处于临床Ⅱ期，正在开发包括斑块状银屑病在内的自身免疫病。

       （1）伏他替尼/福坦替尼：伏他替尼（TAVALISSE）于2018年4月获FDA批准上市，用于对既往治疗反应不足的成人慢性免疫性血小板减少症（ITP）的治疗。免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，主要特征是血小板被破坏，而血小板在血液凝固和愈合中发挥着积极作用。慢性免疫性血小板减少症患者发生严重出血事件的风险可能会增加，从而导致严重的医疗并发症，在某些情况下甚至导致死亡。2022年伏他替尼销售额约7580万美元，同比增长20%；2023年上半年销售额约4360万美元，同比增长26%。

       （2）Entospletinib：Entospletinib由吉利德研发，2020年，Kronos Bio向吉利德引进Entospletinib和lanraplenib两款Syk抑制剂。2022年11月，Kronos Bio披露了Entospletinib 治疗NPM1突变AML的二期数据，27名受试者复合完全缓解率（CR+Cri+CRh）为78%，mOS达40.8m。2022年11月，Kronos Bio宣布将中止Entospletinib治疗NPM1突变急性髓系白血病（AML）的III期临床试验，重点开发下一代Syk抑制剂lanraplenib。

       （3）索乐匹尼布：索乐匹尼布是和黄医药旗下一款Syk抑制剂，可抑制酪氨酸激酶依赖性Fcγ受体介导的巨噬细胞吞噬作用进而减少血小板的吞噬破坏，同时还可以减少B细胞产生抗血小板抗体，两者共同协调，最终达到血小板破坏减低的效果，从而提升血小板数量。

       在2021 ASH年会上，和黄医药披露了索乐匹尼布治疗ITP的Ⅰb期研究结果，数据显示：HMPL-523 300mg QD起效迅速且持久，客观缓解率（ORR）高达80%，持续缓解率达40%。安全性方面，剂量递增阶段100-400mg队列均未发生剂量限制性毒性，最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为肝酶升高，且均为1级。2023年8月，和黄医药宣布索乐匹尼布治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国关键性3期研究ESLIM-01达到持续应答率这一主要终点以及所有的次要终点。

       （4）OT-202：OT-202（酪氨酸激酶抑制剂）为欧康维视生物研发的治疗中重度干眼症的1类创新药。OT-202的作用机制为脾酪氨酸激酶（Syk）与VEGFR-2双靶点抑制剂，在治疗干眼症方面产生协同作用，抑制炎症反应。在2023年2月顺利完成的I期临床试验中，OT-202在健康成人受试者中表现出良好的安全性和耐受性特征。

       （5）SYHX-1901：SYHX-1901片是石药集团旗下一款双靶点抑制剂，对JAK和SyK激酶各亚型均有较强的抑制活性，在自身免疫相关性疾病方面具有广谱开发潜力。目前，该品种已获得6项临床试验默示许可，适应症包括系统性红斑狼疮和类风湿关节炎、银屑病、特应性关节炎。2023年3月，石药集团启动SYHX-1901片治疗中重度银屑病的II期临床试验。

       和黄医药的下一张王炸

       近期，和黄医药捷报频传。

       11月9日，和黄医药自研的首 款抗癌新药呋喹替尼获美国FDA批准，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮 生长因子（VEGF）治疗，以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（若属RAS野生型及医学上适用）的成人转移性结直肠癌患者。

       作为我国自主研发生产的抗肿瘤新药，呋喹替尼成为继西达基奥伦塞、泽布替尼、特瑞普利单抗之后成功出海的第四个国产抗肿瘤新药。呋喹替尼也是美国首 个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对3种VEGF（VEGFR1/2/3）受体激酶的高选择性抑制剂，且是通过优先评审通道获批。

       此外，和黄医药已获批上市的4款药物中，呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼均为自主研发，且均通过优先审批通道获批，是国产新药中有名的“替尼三将”。

       此次，索乐匹尼布有望获得优先评审为和黄医药的创新药版图注入了一剂强心剂，极有潜力成为和黄医药继“替尼三将”之后的下一张王炸。

       小 结

       目前全球近30款Syk抑制剂处于临床阶段，其中伏他替尼是唯一一款获批上市的Syk抑制剂，适应症为免疫性血小板减少症（ITP）。国内共有四款Syk抑制剂处于临床阶段，和黄医药的索乐匹尼布是唯一一款处于临床Ⅲ期的Syk抑制剂，从数据的角度，和黄医药的索乐匹尼布显著优于伏他替尼，有望成为Syk抑制剂的BIC。随着Syk抑制剂适应症的逐步拓展，未来有望进一步切入银屑病、系统性红斑狼疮、肿瘤等适应症，市场潜力巨大。