新一代ADC命运的齿轮开始加速转动。

       近日，艾伯维宣布将溢价95%以101亿美元现金收购ImmunoGen，获得全球首 创的FRα ADC药物Elahere。

       这笔交易的初衷，与艾伯维在ADC这个“必争之地”已经落后于其他MNC巨头有关。

       尤其随着HER2 ADC同质化严重，近年来MNC巨头在新一代ADC（除HER2 ADC以外）的资本大动作逐渐“显山露水”。

       布局十几年无果，艾伯维拿下全球首 款FRα ADC

       动辄百亿美元级收购，在海外企业眼里就是“家常便饭”，特别是ADC赛道。

       在艾伯维之前，这几年ADC赛道已经出现过多起百亿美元级收购案。

       前有吉利德于2020年以210亿美元收购Immunomedics，获得了全球首 个治疗三阴性乳腺癌的ADC药物Trodelvy，后有辉瑞于2023年豪掷430亿美元收购Seagen。如果再加上此次艾伯维101亿美元收购案，单单这三笔交易的金额就超过700亿美元。

       值得一提的是，这三起收购所涉及的ADC均与热门靶点HER2没有太大联系。

       例如，吉利德拿下的Trodelvy，是全球首 款且目前唯一获批的靶向Trop2的ADC药物；而Seagen作为ADC龙头，基于其技术平台开发并获批上市的ADC已有Adcetris、Padcev、Tivdak，分别靶向CD30、Nectin-4、TF，靶点无一重样。

       此次艾伯维想拿下的Elahere，是全球首 款且目前唯一获批的靶向FRα的ADC药物，已于2022年11月获FDA批准用于治疗铂耐药卵巢癌，2023年前三季度销售额达2.12亿美元。

       以上种种迹象表明，新一代ADC命运的齿轮已经开始加速转动。

       艾伯维之所以选择溢价收购ImmunoGen，存在几大因素。

       一方面，艾伯维不仅未在ADC这个主流技术赛道抢得一席之地，还放弃了许多ADC管线，虽布局ADC十多年却颗粒无收。反观辉瑞、罗氏、阿斯利康等MNC巨头，不仅率先抢得市场蛋糕甚至赚得盆满钵满。

       艾伯维早已垂涎欲滴，加之核心产品“药王”修美乐专利悬崖的压力摆在眼前，必然要从ADC赛道找到新的业绩突破口。

       另一方面，ImmunoGen展现出的强劲研发实力，也是艾伯维溢价收购的决心所在。

       ImmunoGen成立于1981年，是最早一批成立的ADC公司，被称为ADC领域的“黄埔军校”。2022年销售额超23亿美元的Kadcyla，就是由ImmunoGen和基因泰克（2009年被罗氏斥资468亿美元完全收购）合作开发；辉瑞收购的Seagen和国内一些ADC药企中就有一些员工曾就职于ImmunoGen，而且安进、礼来等MNC巨头都曾与ImmunoGen达成技术合作。

       尤其是在HER2 ADC同质化严重的背景下，全球药企都在研发新一代ADC。

       基于此，布局了FRα、CD123、ADAM等差异化靶点的ImmunoGen，自然是艾伯维理想的收购标的，而拿下全球首 款FRα ADC是其在ADC赛道证明自身实力的“开篇之作”。

       华东医药、百奥泰竞逐FRα ADC

       ImmunoGen研发的Elahere（索米妥昔单抗）于2022年11月获FDA加速批准上市，是全球首 个针对 FRα高表达铂耐药卵巢上皮癌的ADC药物，由叶酸受体α（FRα）结合抗体、可裂解的连接子和美登木素生物碱DM4组成。

       实际上早在2020年10月，华东医药就以3亿美元引进了Elahere在大中华区的权益，此前已向国家药监局提交了上市申请。

       据公开资料显示，FRα在多种实体瘤细胞表面过表达，如卵巢癌（76-89%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、子宫内膜癌（20-50%）和肺癌（75-90%）等。

       目前，除了获批用于治疗FRα阳性且既往接受过1-3线全身治疗方案的铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌的成年患者以外，Elahere还在拓展FRα高表达的铂敏感卵巢癌患者以及探索联合贝伐珠单抗/卡铂等用药治疗方案。

       尽管卵巢癌的患者人数不及乳腺癌，却具有低生存率、高复发率的特点。根据Frost&Sullivan数据显示，中国卵巢癌患病人数从2015年的5万人增至202年的5.6万人，预计2026年将达到约6万人。

       另外，在女性发病肿瘤中，卵巢癌的病死率不容忽视，全球70%的卵巢癌患者首次诊断时处于晚期，即使在接受化疗后仍有80%的卵巢癌患者会复发，五年生存率低于40%。

       从治疗方案看，铂类联合紫杉醇类药物是卵巢癌治疗的首选药物，后续治疗包括贝伐珠单抗联合紫杉醇以及PARP抑制剂，仅在FRα高表达人群中可使用FRα ADC治疗。

       目前，国内已获批上市的PARP抑制剂，包括阿斯利康的奥拉帕利、GSK的尼拉帕利（再鼎医药拥有大中华区权益）、恒瑞医药的氟唑帕利和百济神州的帕米帕利。

       2023年5月，ImmunoGen公布了Elahere针对铂耐药卵巢癌患者III期研究MIRASOL结果：Elahere治疗组相比于化疗组，中位总生存期（OS）为16.46个月vs12.75个月，中位无进展生存期（PFS）为5.62个月vs3.98个月，客观缓解率（ORR）为42.3%vs15.9%。

       虽然Elahere只对高度表达FRα的患者有效，群体较窄（35%-40%），但基于良好的疗效，2023年前三季度也实现销售额达到2.12亿美元，而且有机构预测2024年销售额将达到5亿美元，未来销售峰值可达20亿美元。

       此外，一些药企也布局了FRα ADC药物，包括Sutro/天力士的Luveltamab Tazevibulin、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184和百奥泰的BAT8006等，但均处于临床早期阶段。

       百奥泰的BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成。

       根据BAT8006 I期剂量爬坡研究数据显示，在2.1mg/kg和2.4mg/kg剂量水平下，共纳入了15例卵巢癌受试者，在TPS>25%的12例受试者中，ORR达到58.3%，DCR为91.7%。这些卵巢癌患者大多数曾接受过包含了贝伐珠单抗、PARPi等药物的3线以上抗肿瘤治疗。

       新一代ADC奔涌：c-MET ADC、双抗ADC

       “苦心人天不负，卧薪尝胆，三千越甲可吞吴”，布局ADC十多年无果的艾伯维终于有首 款自研的ADC即将提交上市申请。

       艾伯维于11月29日宣布，基于一项II临床LUMINOSITY顶线数据结果，计划寻求其c-Met

       ADC药物ABBV-399的加速批准，作为c-Met过表达、EGFR野生型的非鳞状非小细胞肺癌患者的单药疗法。

       根据LUMINOSITY顶线数据显示，ABBV-399在c-Met高表达患者中的ORR为35%、mDOR为9个月、mOS为14.6个月，而在中等表达水平患者中的ORR为23%、mDOR为7.2个月、mOS为14.2个月，有望成为小分子靶向药耐药后的c-MET高表达患者的一种新的治疗方案。

       ABBV-399为艾伯维自研的c-Met ADC，采用c-Met单抗ABT-700和毒素MMAE通过可裂解的二肽VC偶联，DAR值为3.1，是公司所有ADC管线中进展最快，也是目前全球唯一一款进入III期临床阶段的c-Met靶向ADC，此前已获得FDA授予孤儿药和突破性疗法认定。

       根据ASCO 2022发布数据，在ABBV-399联合奥希替尼治疗既往奥希替尼治疗失败的c-MET过表达、EGFRm晚期NSCLC患者的I/Ib期临床试验中，共纳入25例患者，总体ORR为58%，在高度c-Met高表达人群中ORR为50%，中度c-MET过表达人群中ORR为63%；整体安全性可控，没有发现剂量限制性毒性。

       如果后续研发顺利，艾伯维将在c-MetADC赛道率先撞线，同时收获第一款商业化的自研ADC。

       不过，除了艾伯维以外，全球还有一些药企也进军了c-Met ADC赛道，包括Byondis的BYON3521、荣昌生物的RC108和恒瑞医药的SHR-A1403等均已进入临床阶段，其中RC108正在中国开展针对c-Met阳性晚期实体瘤的I期临床试验，以及联合伏美替尼或联合伏美替尼和特瑞普利单抗的Ib/II期临床研究。

       恒瑞医药的SHR-A1403，由IgG2亚型人源化抗c-MET单抗、不可剪切型的连接子ATPPA和新型毒素SHR153024组成，DAR值为1.7-2.3，目前正在开展Ⅰ期临床试验。

       除此以外，全球药企都在布局新一代的ADC。例如，今年10月，默沙东与第一三共达成了最高可达220亿美元的合作，前者支付的首付款就达到了40亿美元，涉及HER3靶向ADC、B7-H3靶向ADC、CDH6靶向ADC等差异化ADC。

       目前，还有一些在研发新型ADC药物，包括再生元、阿斯利康、百利天恒、康宁杰瑞和轩竹生物等有双抗ADC处于临床阶段。

       不难看出，新一代ADC命运的齿轮已经开始加速转动。