谁将成为下一任药王？争议从未平息。

       据赛诺菲2022年财报显示，度普利尤单抗全年营收为82.93亿欧元，据预测，该药物或将于2023年突破百亿欧元大关，有望成为下一任自免“药王”候选之一。

       面对“炸裂”的销售预期和庞大的自身免疫重磅市场，全球药企“围猎”度普利尤单抗大战一触即发，谁将率先挑战度普利尤单抗？

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       自免赛道，

       再现超级重磅药物

       自免赛道一向是重磅炸 弹 药物的诞生地，例如艾伯维TNF-α抑制剂修美乐，而随着赛诺菲和再生元联合开发的度普利尤单抗全球销量冲击百亿欧元，其实力不可小觑。

       度普利尤单抗于2017年3月在美国获批上市，是全球首 款获批的IL-4R单抗药物，首 个适应症为中重度特应性皮炎。

       2017年，度普利尤单抗的销售额仅2.19亿欧元，可短短5年时间销售额就攀升至约83亿欧元；2023年前三季度销售额达到77.25亿欧元，赛诺菲预计2023年，该药物将突破百亿欧元大关，显示出强劲的增长态势。

       度普利尤单抗之所以能成为重磅炸 弹 ，不仅得益于赛诺菲的全球市场扩张策略，还在于IL-4R药物独特的疗效和不断拓展适应症。

       IL-4Rα是自免的关键靶点，具有广泛的生物学活性，参与多种自免性疾病的发展。

       基于此，度普利尤单抗自上市以来一直不断拓宽适应症，目前不仅覆盖了全年龄人群的中重度特应性皮炎患者，还获批了哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎、结节性痒疹和慢性鼻窦炎伴鼻息肉等多个适应症。

       此外，还有不少适应症在拓展当中，包括慢性自发性荨麻疹、慢性阻塞性肺病、季节性过敏性鼻炎和瘙痒症等。预测度普利尤单抗的销售峰值尚未到来。

       在中国市场，度普利尤单抗同样取得了不俗的成绩。

       据药智数据，2020年-2022年，度普利尤单抗在国内的销售额逐年上升，2022年，度普利尤单抗国内公立医疗机构销售额达9.59亿元，比2021年增长了209%。

       为何度普利尤单抗能实现销售额持续上涨？

       一方面在于产品具备差异性，度普利尤单抗是同类首 个且唯一获批的IL-4R单抗，尚无同类竞品，可为了快速进入医保目录主动选择降价；另一方面，上市以来一直不断拓展适应症，并快速纳入国家医保实现销售放量。

       面对超80亿欧元的巨额市场，谁能不心动？一场惊心动魄的围猎之战正激烈打响。

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       谁将挑战度普利尤单抗？

       第一场度普利尤单抗围猎战，由研发火热的同类竞品打响。

       由于上一代自免生物药TNF-α抑制剂竞争激烈，尤其是阿达木单抗生物类似药，使得疗效更佳的白细胞介素家族（IL-4、IL-17、IL-23等），逐渐成为新一代自免生物药。

       再加上，特应性皮炎患者人数庞大，且与IL-4、JAK等通路关系密切，使得全球药企纷纷抢滩布局IL-4R药物。

       特应性皮炎是慢性复发性疾病，发生在全年龄人群。据弗若斯特沙利文数据预测，2022年，全球AD患者人数达6.8亿人，其中儿童/青少年达3.6亿人；我国AD患者人数达7070万例，其中儿童/青少年达3470万例。

       目前，已有超10家国内药企的IL-4R药物进入临床研发阶段，涉及康诺亚/石药集团、康乃德生物、恒瑞医药、康方生物和三生国健等。

       进度最快的是康诺亚CM310，其中于12月7日向国家药监局提交了针对成年人特应性皮炎患者的上市申请，这也是国产首 款申报上市的IL-4Rα单抗，另外治疗特应性皮炎（儿童及青少年）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘和过敏性皮炎等多个适应症处于Ⅲ期临床。

       据民生证券研报披露，通过横向对比发现：康诺亚CM310、三生国健SSGJ-611和康乃德生物Rademikibart（CBP-201）治疗特应性皮炎的临床疗效（第16周EASI-75）均优于度普利尤单抗。其中，SSGJ-611已于2023年8月完成中重度AD成人患者的II期临床研究，针对慢性阻塞性肺病（COPD）已处于II期临床。

       值得一提的是，康诺亚和康乃德生物这两家新兴Biotech，都选择与老牌药企订立独家许可与合作协议，分别就IL-4Rα药物与石药集团、先声药业达成BD合作。毕竟，老牌药企拥有实力强劲的产品落地能力，可以最大化地发挥出创新药的商业化潜力。

       另外，康方生物AK120针对AD的疗效也不输于度普利尤单抗。根据临床Ib期试验，AK120展现出良好的有效性和安全性。在非头对头对比下，AK120的150mg及以上剂量组在EASI75和IGA0/1两个指标均显示出优于度普利尤单抗的效果。

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       不止IL-4R，

       来自JAK抑制剂的挑战

       第二场度普利尤单抗围猎战，则由相同适应症的其他类创新药物打响。

       除了IL-4R药物以外，针对特应性皮炎的创新治疗药物还有JAK抑制剂、PDE-4抑制剂等。其中，JAK抑制剂已经过市场充分验证，且迭代至第二代，是当下研发热门。

       如前文所述，特应性皮炎与IL-4、IL-13、JAK通路关系密切。IL-4和IL-13结合后，正是通过JAK1，诱导转录因子STAT6磷酸化，发挥作用。

       JAK抑制剂是通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。同时参与抑制Th2型细胞因子产生，抑制过敏性炎症反应。

       第二代JAK抑制剂代表性药物，艾伯维的乌帕替尼和辉瑞的阿布昔替尼目前均已在国内获批上市。

       具体来看，与度普利尤单抗相比，乌帕替尼在中度至重度AD患者中提供更好，更快速的皮肤清除和瘙痒缓解，具有可耐受的安全性。

       在IIIb期Heads Up头对头临床试验中，乌帕替尼在主要终点方面治疗效果比度普利尤单抗更优，第16周EASI75的患者比例更高（71%vs 61%），而且乌帕替尼组患者在早期瘙痒以及皮损清除改善方面有更高的疗效。

       JAK抑制剂这块巨大的市场蛋糕，国内药企必然不会错过，涉及恒瑞医药、泽璟制药和迪哲医药。

       恒瑞医药已经提交了艾玛昔替尼3项适应症（成人和12岁及以上青少年特应性皮炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎）的上市申请。据艾玛昔替尼治疗AD的III期临床数据显示，第16周EASI75应答率为66.1%（8mg），横向对比疗效优于度普利尤单抗。

       泽璟制药的杰克替尼是一种广谱JAK抑制剂类小分子1类新药，目前已提交治疗中高危骨髓纤维化的上市申请，正在开展用于重症斑秃（III期）、中重度特应性皮炎（III期）、强直性脊柱炎（III期）、特发性肺纤维化（II期）、中重度斑块状银屑病（II期）等自免疾病的临床试验。

       迪哲医药的戈利昔替尼目前主要针对血液肿瘤，是全球首 个且唯一针对T细胞淋巴瘤的高选择性JAK1抑制剂，治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）的上市申请已于2023年9月获NMPA受理，而针对免疫性疾病仍处于临床早期阶段。

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       结语

       自免领域不愧是市场潜力巨大的“黄金赛道”，诞生了“药王”修美乐、乌司奴单抗和度普利尤单抗等重磅药物。

       但与此同时，度普利尤单抗遭遇同类竞品和JAK抑制剂的围猎，充分说明了以特应性皮炎为代表的热门自免疾病，已经成为全球药企的必争之地。