2023年12月1日，康方生物（9926.HK）宣布公司自主研发的新型人源化IL-17单克隆抗体古莫奇单抗（AK111）治疗中、重度斑块型银屑病的关键注册性Ⅲ期临床研究达到包括PASI100和sPGA0/1在内的全部疗效终点。

       无独有偶，同日，三生国健（688336.SH）宣布，公司自主创新研发的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液（608）治疗成人中重度斑块状银屑病的关键注册性Ⅲ期临床研究达到主要疗效终点（PASI 75和sPGA 0/1）、全部关键次要疗效终点（PASI 90、PASI 100和sPGA 0）和所有次要疗效终点。

       目前自免是仅次于肿瘤的第二大市场领域，据弗若斯特沙利文报告显示，中国自身免疫疾病药物市场有望快速增长，由2018年的20亿美元增长至2022年的29亿美元，复合年增长率为9.8%，估计2030年将达到199亿美元。

       白细胞介素17（IL-17）与很多自免疾病相关，如银屑病、银屑病关节炎等，是自免领域的一个明星靶点。

       目前，全球共有5款靶向IL-17/IL-17R药物获批上市，其中司库奇尤单抗和依奇珠单抗是最畅销的两款药物，两者去年的全球销售额加起来超过70亿美元。

       国内尚无国产靶向IL-17/IL-17R药物获批上市，不过有很多在研的药物，其中恒瑞和智翔金泰的品种都在申报上市。

       近期，康方生物和三生国健的IL-17类药物III期临床都取得成功，首 款国产IL-17类药物的诞生指日可待。

       IL-17及其受体家族

       白细胞介素17（interleukin 17, IL-17）是由CD4+ T细胞分泌，能够诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞合成分泌IL-6、IL-8、G-CSF、PGE2，促进ICAM-1表达的促炎因子。

       IL-17家族有6个成员，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。IL-17受体家族有5个成员：IL-17R / IL-17RA，IL-17BR / IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD / SEF和IL-17RE（图1）[1]。

       自身免疫疾病是仅次于肿瘤的第二大热门研究领域，据预计，从2019年到2030年，全球自身免疫性疾病药物市场将从1169亿美元增加至1638亿美元。

       目前，已经证实IL-17在银屑病、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿关节炎等自免疾病中发挥了重要作用（图2）[2]。

       获批上市的

       5款靶向IL-17/IL-17R药物

       目前，全球范围内共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物药，包括司库奇尤单抗（Secukinumab,Cosentyx）、依奇珠单抗（Ixekizumab,Taltz）、布罗利尤单抗（brodalumab）、尼塔奇单抗（Netakimab,Efleira）和比吉利珠单抗（Bimekizumab）。其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市（表1）。

       司库奇尤单抗是由诺华研发的首 款获批上市的靶向IL-17A单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等自免疾病，是目前最畅销的IL-17类药物，2022年销售额达47.88亿美元，今年上半年卖了23.48亿美元。

       依奇珠单抗是由礼来研发的靶向IL-17A单抗，是第一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于阿达木单抗的IL-17A拮抗剂，去年销售额达到24.82亿美元，今年上半年卖了12.31亿美元。

       近期，优时比的比美吉珠单抗 （Bimekizumab）在美国获批上市，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病的IL-17A和IL-17F双靶点抑制剂[3]。

       临床在研的

       靶向IL-17/IL-17R药物

       除了已经获批上市的5款药物外，临床还有很多在研的靶向IL-17/IL-17R药物（表2），其中恒瑞医药的夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）和智翔金泰自主研发的赛立奇单抗（Xeligekimab，GR1501）都于今年申报上市，二者有望成为首批上市的国产IL-17A单抗产品，为国内银屑病患者带来更多的治疗选择。

       NO.1

       夫那奇珠单抗

       夫那奇珠单抗（Vunakizumab，SHR-1314）是由恒瑞研发的一种重组的人源化 IgG1单克隆抗体，可以靶向IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用。

       此前，Zhang等人近期报道了一项为期36周的多中心双盲II期研究（NCT03463187），评估夫那奇珠单抗在中至重度斑块状银屑病中的治疗效果。

       在第12周，与安慰剂组相比，夫那奇珠单抗40、80、160和240mg组分别有56.8%、65.8%、81.6%和86.5%达到PASI（银屑病皮损面积和严重程度指数）75（PASI 评分改善达到 75%）的改善，而安慰剂组为5.4%；使用夫那奇珠单抗时，达到0/1的PGA（医师整体评估）的患者也更高（分别为45.9%、47.4%、60.5%和73.0%，vs 8.1%）。PGA的评分为0-3，0或1代表无或轻度患者[4]。

       今年4月27日，夫那奇珠单抗注射液上市申请获药监局受理，拟用于治疗与IL-17通路相关的自身免疫疾病。

       根据中国药物临床试验登记与信息公示平台官网，恒瑞医药已经针对SHR-1314在中国开展了多项临床试验，涵盖适应症包括成人活动性中重度Grave’s眼病、成人活动性银屑病关节炎、成人狼疮肾炎、成人强直性脊柱炎、中重度慢性斑块型银屑病患者等。其中，针对中重度慢性斑块型银屑病患者的III期临床研究已经完成，针对活动性强直性脊柱炎的II/III期临床研究已经完成患者招募[5]。

       NO.2

       赛立奇单抗

       赛立奇单抗（Xeligekimab，GR1501）是由智翔金泰研发的一款重组全人源抗IL-17A单克隆抗体，可选择性地与IL-17A结合，抑制IL-17RA的下游信号传导，抑制IL-17A诱导的炎性反应。

       赛立奇单抗是国内企业首 个提交新药上市申请的IL-17单抗，今年3月25日它的上市申请获NMPA受理，有望成为首 个获批的国产IL-17单抗。

       除了用于治疗中重度斑块状银屑病，赛立奇单抗还正被开发用于治疗狼疮性肾炎、活动性中轴型脊柱关节炎等其他自身免疫性疾病。

       NO.3

       古莫奇单抗

       古莫奇单抗（Gumokimab，AK-111）是康方生物自主研发的靶向IL-17A的新型自身免疫疾病治疗药物，拟用于治疗银屑病、强直性脊柱炎等疾病。

       古莫奇单抗通过竞争性阻断人IL-17A与IL-17R的结合，抑制IL-17的生物学活性，以达到临床治疗免疫相关疾病的功效。

       如文章开头所述，近期康方生物古莫奇单抗（IL-17）治疗中重度斑块型银屑病III期研究达到全部疗效终点。该研究是一项评价古莫奇单抗治疗中、重度斑块型银屑病受试者疗效与安全性的随机双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床研究。研究主要终点为用药第12周达到PASI 75应答的受试者百分比和sPGA 0/1的受试者百分比；关键次要终点是用药第12周PASI 90应答的受试者百分比和PASI 100应答的受试者百分比；其他次要终点还包括整个研究期间的安全性[6]。

       NO.4

       SSGJ-608

       SSGJ-608（608）是由三生国健自主创新研发的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液，可特异性结合人IL-17A，并能阻断IL-17A与其受体的结合，有效抑制炎性因子的释放。

       如文章开头所述，近日三生国健重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液（608）治疗中重度斑块状银屑病的III期研究达到全部疗效终点。研究结果显示：与安慰剂组相比，608各剂量组临床疗效显著，可显著改善中重度斑块状银屑病患者皮损情况，显著提高达到PASI 75、sPGA 0/1、PASI 90、PASI 100和sPGA 0的患者比例，具有显著的统计学差异，且安全性良好。相较于同靶点已上市产品，608的疗效和安全性均具有有力的竞争优势。更多数据结果将随研究进展进行进一步分析和披露[7]。

       NO.5

       QX002N

       QX002N是由荃信生物研发的靶向IL-17A的高亲和力单抗，是该公司的核心产品之一，QX002N在临床上开展强直性脊柱炎及狼疮性肾炎适应症，其中强直性脊柱炎（AS）适应症已进入临床III期。

       AS是一种原因不明的、中轴关节慢性炎症性疾病，国内AS患者人数于2022年达到390万人，从2018年至2022年，AS药物市场也从13亿美元增加至18亿美元，估计于2030年将达到65亿美元。

       现行的临床指南中，IL-17A抑制剂联合同TNF-α抑制剂被推荐用于接受一线传统治疗后仍有高疾病活动度的AS患者的二线治疗方案。

       QX002N在针对AS的1b期及II期临床试验中，显示出良好疗效。在1b期临床试验中，每2周接受一次QX002N（160mg）的受试者第16周的ASAS20及ASAS40应答率分别为62.5%及37.5%，目前QX002N处于临床III期[8]。

       NO.6

       Sonelokimab

       Sonelokimab是由MoonLake Immunotherapeutics研发的一种~40 kDa人源化纳米抗体，由三个VHH结构域组成，这些结构域通过柔性甘氨酸-丝氨酸间隔区共价连接。

       Sonelokimab具有两个结构域，以高亲和力选择性结合IL-17A和IL-17F，从而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体。第三个中心结构域与人白蛋白结合，促进 sonelokimab在炎症性水肿部位的进一步富集。

       2023年11月6日，MoonLake Immunotherapeutics宣布了其全球II期ARGO试验的积极顶线结果，该试验评估了纳米抗体sonelokimab在活动性银屑病关节炎（PsA）患者中的疗效和安全性。

       ARGO试验（M1095-PSA-201）招募了207名患者，与安慰剂组相比，接受sonelokimab 60mg或120mg（诱导）治疗的患者在第12周时达到美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）50反应的患者比例在统计学上显著增加，达到了其主要终点。

       具体而言，60mg和120mg剂量分别有46%和47%的sonelokimab治疗患者达到ACR50（p<0.01与安慰剂相比）；78%和72%的患者达到ACR20；29%和26%的人达到了ACR70。

       诱导治疗60mg和120mg剂量均达到所有关键次要终点。所有诱导剂量均达到关键次要终点，银屑病面积和严重程度指数（PASI）90；77%的患者在第12周对60mg剂量有反应（ITT-NRI，p<0.001 与安慰剂相比）[9]。

       NO.7

       DC-806和DC-853

       相较于单抗类药物需要皮下注射给药，小分子药物可以实现口服给药，患者依从性更高，更加受到患者和医生的青睐。

       DC-806是DICE Therapeutics（已被礼来收购）基于DELSCAPE技术平台研发的一款可口服的IL-17小分子拮抗剂，通过对IL-17A的变构结合来阻断IL-17A与其受体的结合，发挥小分子与抗体药相似效应，目前处于临床II期阶段，探索银屑病等IL-17介导的相关疾病，预计2024年获得2b期临床数据。

       DC-853也是一款抗IL-17小分子拮抗剂，作为follow DC-806管线，目前处于临床I期阶段，预计2023下半年获得顶线数据。

       小结

       目前国内自免市场大部分还是被外资占领，靶向IL-17/IL-17R药物还没有国产药获批上市，不过国内多家企业正在快马加鞭，智翔金泰和恒瑞分别于今年3月份和4月份申报上市，谁能成为首 款IL-17类药物，我们拭目以待。

       目前获批上市的药物都是单抗类，需要注射给药，很多药企把目光转向口服小分子IL-17抑制剂，如礼来收购了DICE Therapeutics，就是因为礼来看中了该公司的口服小分子IL-17抑制剂DC-806和DC853，未来能否成功上市还需时间验证。