近日，FDA同时批准两款基因疗法上市，分别为福泰制药/CRISPR共同研发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法药物Casgevy以及蓝鸟生物研发的基因疗法药物Lyfgenia，更为有趣的是，两款药物适应症相同，皆具有治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞现象的镰状细胞病的作用。FDA此番操作，成功将基因疗法推上风口浪尖。

       Casgevy与Lyfgenia由于适应症相同，又恰好同日获批，其临床效果分别怎样？未来又会碰撞出什么样的火花？

       正面“硬刚”，谁将是最后大赢家？

       评判一款药物的好坏，自然是离不开有效性、价格以及副作用的严重程度等多维度数据。

       Casgevy为全球首 款获批的CRISPR基因编辑药物，早于今年11月在英国药监局获批上市。

       有效性方面，在为期24个月的随访期间至少连续12个月内，共有44名患者接受Casgevy治疗，其中31名患者时间治疗及随访达到要求，在这31名患者中，29 名患者在至少连续12个月的时间里未出现严重血管阻塞事件，有效性达93.5%。而接受Lyfgenia的32名患者中，在为期6-18个月的评估中，有30名患者未发生严重血管闭塞，占比达94%，此外28名患者未出现血管闭塞事件，占比88.2%。从有效性数据对比来看，两款药物打了个平分秋色。

       价格方面，Casgevy定价为220万美元，折合人民币1570万元。而Lyfgenia定价为310万美元，折合人民币2220万元。所以价格方面无疑是Casgevy更具优势。而Casgevy能够定价较低，还是得益于研发成本较低。由于Casgevy是基于CRISPR/Cas9基因编辑技术，而Lyfgenia是基于慢病毒载体，所以Casgevy具有天然的成本优势，这也是Casgevy定价远低于Lyfgenia的底气所在。

       安全性方面，这也是患者最为担心的一项，也是当今基因疗法药物急需改进的地方，毕竟基因疗法药物若是出现不可预知的严重副作用，那么无异于是在人体内埋藏了一颗“定时炸 弹”。

       Casgevy最常见的副作用为血小板和白细胞水平低、口腔溃疡、恶心、肌肉骨骼疼痛、腹痛、呕吐、发热性 中性粒细胞减少症、头痛以及瘙痒等症状。

       Lyfgenia常见的副作用与Casgevy相似，但Casgevy最大的优势就是并未被FDA黑框警告，而竞品Lyfgenia由于可能导致患者发生血液恶性肿瘤，所以被FDA黑框警告。安全性方面，Casgevy无疑是再下一城。

       综上所述，效果方面两款药物平分秋色，而价格以及安全性方面无疑是Casgevy取得了胜利。而市场方面似乎也是给出了自己的答案，12月8日，蓝鸟生物直接暴跌40%，被迫停牌，在这一场博弈中，似乎资本也并不站在蓝鸟一方。

       图1 蓝鸟生物股价

       图片来源：同花顺

       综合考虑，如果以上两款药物能够有一款大赢家，Casgevy无疑是更有胜算。然而基因疗法“一劳永逸”能否让患者买单？如若患者不买单，在这场没有硝烟的战争中，或许将不会存在赢家。

       天价药，患者能否买单？

       基因疗法药物虽说具有“一劳永逸”的可能性，然而高额的定价却让绝大部分的天价药“翻车”。

       Hemgenix：由uniqure/CSLbehring共同研发，定价350万美元/剂，适应症为B型血友病。2023年前三季度，uniqure根据协议分得50万美元。

       Skysona：由蓝鸟生物所研发，定价300万美元/剂，适应症为肾上腺脑白质营养不良。2023年前三季度营收仅为1086万美元，按售价来计算，大约只有3-4名患者接受该药物治疗。

       Zynteglo：同为蓝鸟生物所研发，定价280万美元/剂，适应症为β-地中海贫血症。根据蓝鸟生物2023年Q3财报，Zynteglo的2023年前三季度仅867.8万美元。

       Glybera：由uniqure所研发，为全球首 款AAV基因疗法药物，定价100万美元，适应症为脂蛋白脂肪酶缺乏症。自2012年欧洲上市后，仅有一位患者接受过治疗，于2017年无奈退市。

       以上几款基因疗法药物，高额的定价，即使在经济发达的美国以及欧洲上市后依旧不被患者所接受。所以即使基因疗法药物具有“一劳永逸”可能，可在高额的定价背景下，依旧不被患者所买单。

       但凡事皆有例外，基因疗法药物也有成功的案例。

       Zolgensma：由诺华研发，定价212.5万美元/剂，适应症为脊髓性肌萎缩症。若是说以上几款药物为基因疗法药物失败方的代表，那么Zolgensma则是基因疗法药物胜利方的代表。Zolgensma在2019年销售额达3.61亿美元，2020年销售额9.2亿美元，2021年销售额达13.51亿美元，2022年销售额达13.7亿美元，2023年前三季度销售额达9.28亿美元。

       Elevidys：由Sarepta 和罗氏共同开发，定价320万美元/剂，适应症为杜氏肌营养不良症。在仅销售两个月的时间里，Elevidys在2023年前三季度便斩获0.69亿美元的销售额。

       以上两款基因疗法药物皆取得了不错的成绩，在同样高额定价的背景下，或许选择开发合适的适应症才是关键。

       辉瑞54亿美元押注入局

       纵然基因疗法研发成本高昂，市场接受度不理想。但也拦不住其他企业的布局热情，辉瑞就是其中一员。

       就在Lyfgenia和Casgevy获批的后两日，美国血液学会（ASH）2023 年年会暨展览会上，辉瑞展示了其正在研究的镰状细胞病（ SCD ）治疗药物 GBT601的 II/III 期初步研究结果，研究结果显示该药物能显著提高血红蛋白水平。

       GBT601 是镰状血红蛋白 (HbS) 的新一代聚合抑制剂。它通过提高 HbS 与氧的亲和力来防止血液中的红细胞镰状化。辉瑞将 GBT601 定位为其 Oxbryta 的后继药物，Oxbryta 是一种 HbS 聚合抑制剂，于 2019 年 11 月获得 FDA 批准用于 SCD。

       在 ASH 大会上公布的数据来自 35 名患者，其中大多数患者已完成至少 12 周的治疗。17名受试者接受了100mg剂量的GBT601，每天两次负荷剂量，持续四天，之后每天给药一次。其余受试者则服用了 150 mg的 GBT601。

       12 周后，接受 100 mg剂量治疗的受试者血红蛋白平均增加了 2.67 g/dL，而接受 150 mg剂量治疗的患者平均血红蛋白增加了 3.17 g/dL。研究人员还发现了溶血指标从基线下降的良好趋势。

       研究人员指出，GBT601 的旋转细胞计数结果也显示“红细胞变形能力显着改善”。此外，他们报告说，使用 GBT601 时，脱氧过程中镰状细胞的中位点较基线在第 6 周和第 12 周有所下降，表明镰状细胞 Hb 的聚合可能被延迟。

       GBT601 和 Oxbryta 最初由总部位于加利福尼亚州的 Global Blood Therapeutics 公司研发，辉瑞于 2022 年 8 月斥资 54 亿美元的价格收购了该公司，将两款药物收入囊中，正式入局基因疗法。

       就当前的数据来看，GBT601研发进展良好，辉瑞54亿美元的押注还在燃烧着希望。另一方面，GBT601表现的积极数据，对于近期频陷困境的辉瑞而言也算是一剂安慰剂。

       但GBT601离上市还有很长的路要走，是否会加入“百万天价药”俱乐部，现在讨论都还为时尚早。但是，GBT601为SCD 带来了新的治疗希望，后续表现值得我们期待。

       小结

       两款基因疗法药物的同时获批，似乎预示着“基因魔盒”即将全面开启，然而有关于基因疗法药物的两大世纪难题还需科学家们继续破解，即安全性问题以及高昂的成本，当这两大难题解决后，迎接基因疗法药物的将是光明的未来。