在全球市场，自免领域已诞生不少重磅药物。有机构预测，自免有望成为中国第二大疾病市场。

       尽管修美乐（阿达木单抗）未能在中国市场复制“药王”神话，却给行业带来了明灯式的指引作用。

       除竞争激烈的TNF-α抑制剂外，目前有两趟新一代自免创新药“列车”供国产药企选择：一趟是IL类生物制剂，一趟是JAK小分子抑制剂。而这两趟“列车”，将让中国自免市场驶向商业化大年。

       国产药企乘上新一代自免创新药“列车”

       时代的列车滚滚向前，阿达木单抗等TNF-α抑制剂曾是国产药企热门研发方向。

       但如今，除了原研药修美乐以外，国内已有7家药企获批阿达木单抗生物类似药，包括百奥泰、海正药业、信达生物、复宏汉霖、正大天晴、君实生物/迈威生物和神州细胞，而且还有4家药企在推进III期临床，包括通化东宝、华兰生物等，市场竞争异常激烈。

       再加上，TNF-α抑制剂在治疗上仍有较大提升空间，使得全球药企抢滩布局疗效更佳的新一代自免创新药，包括白细胞介素（IL）家族和JAK抑制剂。

       IL类药物领域，药企布局的自免靶点主要集中在IL-4、IL-17和IL-23，而且产生了多款重磅药物。

       例如，赛诺菲和再生元合作研发的度普利尤单抗，是全球首 个获批的IL-4Rα单抗，2022年全球销售额达82.93亿欧元，且增速迅猛；IL-17单抗市场，由诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗形成双寡头格局，2022年全球销售额分别为47.88亿美元、24.82亿美元。

       IL-23药物领域，去年有3款重磅药物销售额超过26亿美元，其中强生的乌司奴单抗、古塞奇尤单抗的销售额分别为97.23亿美元、26.68亿美元，艾伯维的“药王”修美乐继承者瑞莎珠单抗，销售额达到51.65亿美元。

       虽然JAK抑制剂属于小分子靶向药，但也诞生了多款重磅药物。

       例如，诺华（Incyte公司权益授出）研发的第一代JAK抑制剂芦可替尼，2022年全球销量达到39.7亿美元，辉瑞的托法替布也达到17.96亿美元，而艾伯维研发的第二代JAK抑制剂2022年全球销量为25.22亿美元。

       归根结底，新一代自免创新药之所以销售迅猛，主要是由于多款药物在临床试验中展现出了比TNF-α抑制剂更优的疗效。

       根据一份国泰君安证券的研报披露：通过梳理多款生物制剂的头对头试验发现，司库奇尤单抗（IL-17）在FIXTURE试验（vs TNF-α依那西普）、CLARITY试验（vsIL-12/23 乌司奴单抗）等试验中展现出更优的疗效数据。

       不仅如此，IL-23也展现出不凡的疗效数据，古塞奇尤单抗（IL-23）和司库奇尤单抗（IL-17）的头对头ECLIPSE试验中发现，短期内IL-17的效果更佳，延长随访时间后发现IL-23效果优于IL-17。

       另外，针对类风湿性关节炎适应症，JAK抑制剂可有效治疗生物药（TNF-α）耐药或不响应的患者，而且潜在治疗时间更长，采用的口服剂型对患者依从性更好。

       基于此，众多国产药企选择乘上新一代自免创新药的“列车”，迎合自免将逐渐成为中国第二大疾病市场的趋势。

       新一代自免生物药：布局者众，竞争激烈

       现阶段，国产药企主要布局靶向IL-4、IL-17和IL-23的新一代自免生物药。

       以IL-4Rα单抗为例。IL-4R单抗可以选择性地结合IL-4Rα，从而阻断IL-4和IL-13信号通路的传导，实现治疗哮喘和特应性皮炎等疾病。

       目前，国内已进入临床阶段的IL-4Rα单抗，包括康诺亚CM310、恒瑞医药SHR-1819、康乃德生物/先声药业CBP-201、智翔金泰GR1802和康方生物AK120等。

       其中，康诺亚进度最快，已于2023年12月7日向NMPA提交了CM310治疗成人特应性皮炎的上市申请，成为国产首 个申报上市的IL-4Rα单抗，而且还有慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘和过敏性皮炎等多个适应症处于III期临床。

       IL-17单抗方面，国内布局者包括智翔金泰、百奥泰、恒瑞医药、康方生物、君实生物和丽珠集团等。

       其中，进度最快的是智翔金泰GR1501，已于2023年向NMPA递交了治疗斑块状银屑病的上市申请，有望在2024年初获批上市；恒瑞医药的夫那奇珠单抗（SHR-1314）紧随其后，于2023年4月递交了上市申请。

       另外，百奥泰的BAT2306（司库奇尤单抗生物类似药）、三生国健的SSGJ-608、康方生物AK111和君实生物的JS005均已处于III期临床。

       值得一提的是，丽珠集团研发的LZM012是首 个国产创新IL-17A/F双靶点药物，且正在开展与司库奇尤头对头比对银屑病疗效的III期临床试验。

       而在这一赛道，优时比研发的Bimekizumab（Bimzelx，比吉利珠单抗）是全球首 个获批的IL-17A/F双靶点药物，III期临床试验（BE RADIANT）结果显示其治疗中重度斑块状银屑病的疗效优于诺华的司库奇尤单抗（IL-17）。

       IL-23类药物方面，分为两拨药企，一类是研发乌司奴单抗生物类似药，包括远大医药/华东医药已申报上市，百奥泰和石药集团已开展III临床；另一类药企则研发创新药，包括康方生物、信达生物和石药集团。

       其中，康方生提交依若奇单抗的上市申请已于2023年8月获NMPA受理；信达生物的IBI112已处于III期临床；石药集团的NBL-012已处于I期临床。

       JAK抑制剂赛道竞争缓和

       恒瑞医药、泽璟制药、迪哲医药

       如前文所述，JAK抑制剂已迭代至第二代，而且多款重磅药物的销售额表明，疗效和安全性已得到市场验证。

       从作用机制看，JAK抑制剂是通过抑制JAK通路，降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活，从而降低多种慢性炎症反应。

       艾伯维的乌帕替尼和辉瑞的阿布昔替尼，是第二代JAK抑制剂的代表性药物，均已在国内获批上市。通过横向对比已公布的临床数据，这两款药物治疗特应性皮炎适应症第16周的EASI75疗效均优于赛诺菲和再生元联合开发的IL-4R药物度普利尤单抗。

       根据IIIb期头对头临床试验（Heads Up）结果显示，乌帕替尼的临床疗效（第16周EASI-75）为71%，而度普利尤单抗为61%。

       基于优异的疗效，乌帕替尼近年来销售额呈现快速增长态势，从2019年的0.47亿美元飙升至2022年的25.22亿美元，艾伯维还预计2025年将超过75亿美元。

       目前，恒瑞医药、泽璟制药和迪哲医药均已入局JAK抑制剂赛道。

       尤其是“医药一哥”恒瑞医药，一口气向国家药监局提交了艾玛昔替尼3项适应症的上市申请，包括特应性皮炎（成人和12岁及以上青少年）、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎。

       根据中信建投证券的一份研报显示，艾玛昔替尼在治疗特应性皮炎的III期临床试验中，第16周EASI75应答率为66.1%（8mg），给药剂量为每日一次。

       泽璟制药研发了一种广谱JAK抑制剂类小分子1类新药——杰克替尼，也向NMPA提交了上市申请，用于治疗中高危骨髓纤维化，而且还布局了多个适应症，包括中重度特应性皮炎、中重度斑块状银屑病、强直性脊柱炎、重症斑秃、特发性肺纤维化等，均已处于临床后期阶段。

       值得一提的是，迪哲医药研发的戈利昔替尼则选择了差异化的适应症，目前开发进度最快的适应症是血液肿瘤领域，此前已提交治疗r/r PTCL的上市申请。

       中国自免市场大年即将到来？

       总结当前国产药企布局的新一代自免创新药，首先映入眼帘的是已提交上市申请，或已处于临床III期阶段。这意味着，未来几年国内市场将迎来自免新药商业化大年。

       除了JAK抑制剂以外，各个细分领域的IL类药物竞争均较为激烈，同时夹杂着生物类似药的身影。

       当然，这对于自免行业的发展自然是前景光明。但若从市场竞争角度看，入局者得加快脚步，抢占市场先发优势。