在肿瘤细胞内进行“核反应”，实现癌细胞的精准摧毁，这是目前国际最 先进的癌症治疗手段之一：硼中子俘获疗法（BNCT）。

       相较于传统放疗，BNCT体现出生物靶向性，即能够将靶向能力精准体现到细胞水平，对肿瘤周围健康组织的损伤极小，对部分传统放疗不敏感的肿瘤细胞也能产生较高的生物学效应，获得良好疗效。

       目前，全球仅日本上市了首 个硼中子俘获疗法（BNCT）设备及首 个硼药Steboronine，被批准用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌。

       以下为全球硼中子俘获疗法（BNCT）在研及产业化进展分析。

       注：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药智网立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

       01

       两大核心要素，

       BNCT发展概况分析

       BNCT的核心要素是“中子源”和“中子俘获药物”。

       产生中子的特定设备即为“中子源”。目前，可应用于BNCT的中子源主要为基于反应堆的中子源[1]和基于加速器的中子源[2]。

       核反应堆产生的中子源，经过滤和慢化处理后，可得到强度大、稳定性好、纯度高的热中子束或超热中子束。但核反应堆存在安全隐患，且设备体积通常较大，较难作为医疗设备使用。因此，目前基于反应堆的中子源主要用于BNCT的相关基础研究。

       相较而言，基于加速器的中子源可以通过射频直线加速、回旋加速和高压加速等方式，提供安全可靠、使用灵活方便的中子。随着该项技术的日渐成熟，目前已成为临床首选的中子源。

       表1 理想的BNCT中子源

       数据来源：协和医学杂志

       中子俘获药物即为“硼药”——10B携带剂。理想的硼药应具有低内在毒性、高肿瘤细胞摄取量(20~50 ppm)、高肿瘤特异性、较高的生物利用度以及适宜的脂水分配系数等特点。此外,组织内定量释放、可追踪成像、具有良好的化学稳定性、易于长时间保存并能够进行商品化大规模生产等特点也是理想的硼药标准。

       20世纪50至60年代是BNCT发展的起步阶段。第一代硼药的中子辐照条件勉强，在肿瘤细胞中浓度较低、停留较短，且无法避免对机体正常组织的损伤，使得首批临床试验以失败告终[3-4]。

       此后，研究者们致力于开发靶向特异性更强的第二代硼药，以提高治疗效率，减少患者的不良反应。在此过程中，BPA(4-二羟基硼基-L型苯丙氨酸)和BSH(十一氢巯基十二硼化钠)两种物质脱颖而出。BPA是一种基于氨基酸代谢途径设计的硼药，由于其能够参与黑色素合成并被黑色素瘤细胞优先摄取，最初用于治疗皮肤黑色素瘤[5]。1967年，Soloway等[6]合成了BSH，并证明了BSH的脑肿瘤特异性，但在后续实验中仍不能完全满足BNCT药物的理想化标准。

       20世纪70年代至今，针对第三代硼药的研究层出不穷[7-8]。含硼小分子药物（如氨基酸、核酸、卟啉等）、含硼生物大分子药物（如多肽、抗体等）以及含硼纳米药物（如脂质体、MOF、COF等）等新型硼药陆续涌现，在临床前研究中也取得了许多积极结果。

       2020年3月，全球首 个硼中子俘获疗法（BNCT）设备、全球首 个硼药Steboronine在日本获批上市，被批准用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌。

       BNCT疗法从提出到首 个设备和药物上市，时间跨度约70年之久，至今的研发工作也仍面临诸多瓶颈。解决小分子药物含硼量不足的问题，以及含硼纳米药物的代谢时间较长的问题，继续开发T/N高、生物相容性好的生物大分子，推动癌症诊疗一体化发展，是BNCT目前的发展重点。

       BNCT治疗尚未被广泛应用于临床，目前的小样本临床研究主要集中于局部复发肿瘤的治疗。在日本、芬兰、阿根廷、中国等国家开展的临床研究已经证实，BNCT在针对中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤、皮肤和黏膜恶行黑色素瘤的治疗中具有突出优势。此外，在胸部肿瘤、骨软组织肉瘤、乳腺瘤、膀胱癌和儿童肿瘤等方面的临床探索性研究也在积极进行中。

       硼药对肿瘤细胞的选择性高，对正常细胞的杀伤率极低，使BNCT治疗后的不良反应发生率及其严重程度均低于常规放射治疗。现阶段，皮肤浅表肿瘤BNCT治疗最常见的副反应为轻度皮肤放射 性损伤，表现为照射部位皮肤干燥、脱屑，可伴有潮红、发痒；头颈部或其他深部肿瘤接受BNCT治疗的患者，常见副反应为口腔黏膜炎、局部脱发。大部分患者可在治疗结束后自行改善，少数患者可出现头晕、乏力等神经系统症状或其他Ⅲ、Ⅳ级严重并发症，需积极对症治疗。

       总体来说，BNCT目前的临床研究基本证明了现有硼药和中子源的可行性，肯定了该疗法靶向性高、副作用小、疗程短等优势，也探索出了该疗法在许多难治性、复发性肿瘤的可能性。

       除了BNCT发展外，其产业化建设也十分受关注。

       02

       主要集中日本，

       全球BNCT项目进展分析

       下图显示了世界BNCT中心的分布情况。

       阿根廷、比利时、中国、芬兰、以色列、意大利、日本、韩国、俄罗斯、西班牙和英国都在积极建设AB-BNCT项目。日本是目前AB-BNCT项目最多的国家，共有10个计划和运营的BNCT中心。

       图1 世界BNCT中心的分布情况

       （红色：静电加速器；橙色：回旋加速器；青色：直线加速器；绿色：反应器）

       图片来源：质子中国

       表2 全球BNCT系统简介（部分）

       数据来源：公开信息，药智咨询整理

       国内进展来看，1990年6月，我国召开了第一届BNCT肿瘤学术研讨会。首先开始发展BNCT研究的是我国台湾地区，目前已成为全球BNCT发展的重要力量。1999年，中国台湾新竹清华大学开始从事细胞与小动物的BNCT基础研究。2010至2013年期间，新竹清华与台北荣总医院研究团队对17名复发性头颈癌患者做了BNCT临床试治。截止2021年，中国台湾已完成超230例头颈癌和脑瘤的人体临床研究，效果显著，积累了丰富的临床试验经验。

       2009年年末，周永茂院士团队在北京建成了世界首座BNCT专用的核反应堆中子源装置(IHNI-1)，2014年我国第一例BNCT临床试治黑色素瘤于IHNI-1上实施成功。此后的3年间，IHNI-1共接受了3例黑色素瘤病患7次临床照射。

       据不完全统计，目前我国大陆地区已运营、在建和拟建BNCT建设项目共计11家，包括：IHNI(凯佰特)、厦门弘爱医院、山东大学齐鲁医院、山东省泰安市中心医院高新院区、硼荣BNCT项目、中核长沙肿瘤医院、福建医科大学附属协和医院(妈祖健康城)、南方医科大学附属东莞医院、鹏博博鳌硼中子医院、BNCT核医疗健康产业示范项目、广东医科大学松山湖科学城。

       表3 我国大陆地区BNCT项目进展

       图片来源：质子中国

       03

       政策推动发展，

       国内在研硼药企业分析

       行业发展离不开政策支持，BNCT领域也是如此。

       据悉，2017年国家发展改革委第1号公告中，将“硼中子俘获治疗系统及其靶向药物”列入了《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》，引发国内针对BNCT治疗的硼药研究积极性急剧高涨。

       资料显示，东阳光研究院、中硼医疗、高晋生物、东诚药业、高硼生物、普利制药等企业已成为国内硼药开发的主力，尤其是中硼医疗和高晋生物，成为硼药国产化道路上的破冰者。

       作为国内较早开拓AB-BNCT设备和硼药研发的企业，中硼医疗自主研发的AB-BNCT治疗系统（极锋刀?NeuPex），BNCT专用治疗计划系统（蝠魟?NeuMANTA）是“十三五”期间科技部重点研发计划——“数字诊疗装备研发”专项重点支持与转化的成果，并先后与厦门、意大利、南京、上海等地区达成共建BNCT中心合作意向。

       同时，中硼医疗成立子公司——中硼生物，全力推进治疗性、诊断性硼药研发。公司正在开发单克隆抗体或多克隆抗体联合研发聚合物药物，脂质体包封碳硼 烷类药物，纳米颗粒加载磷酸硼类药物等新一代的硼药剂，不断提高药物肿瘤靶向性，拓展BNCT治疗的应用范围。诊断药物方面，公司自主研制18F-BPA正电子药物，结合PET正电子显像技术，评估药物分布情况，精准筛选BNCT适应患者，助力BNCT“诊疗结合“效果的提升。

       我国最有望近期上市的硼药产品来自高晋生物。公司依托以暨南大学药学院蔡绍晖教授、中山大学药学院杜军教授等知名专家学者领衔的技术研发队伍，2009年至今开始了长达十余年的研究，并在2018年与2019年分别获得两项BNCT硼药技术专利。其产品GJB01主要针对黑色素瘤、脑癌、神经胶质瘤等恶性肿瘤，整体指标与日本上市的Steboronine药品一致，且性价比更高，目前已完成原料药和制剂药学研究，以及中试规模制备工艺验证，后续可用于中国各大BNCT中子治疗装置的研发机构开展相关研究实验和临床应用，有望成为中国 第一个上市BNCT抗癌硼药。

       根据现有产业发展态势，未来几年将会是我国BNCT设施全面落地的高峰期，硼药的临床研究将提速发展。因此，国内的硼药企业需尽快完成相关临床前研究，抓住全国各地BNCT基地的临床合作机会，加快推进我国BNCT治疗的全面发展。

       04

       小结

       随着我国老龄化阶段的全面到来，癌症发病率、死亡率逐步提升，医疗负担明显加重。肿瘤放疗市场规模已从2016年的272亿元上升至2021年的517亿元，CAGR达13.70%，市场空间巨大。目前，BNCT设备及硼药仅在日本获批，国内尚无产品获批上市，市场机会充盈。

       尽管目前BNCT疗法获批的适应症仅为用于无法切除的局部晚期或局部复发性头颈癌，但目前全球正在进行的BNCT临床研究中，新诊断胶质母细胞瘤、复发胶质瘤、复发头颈部肿瘤、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、肝转移癌等病种都有积极的临床表现。随着未来临床试验基地的建设落地，及更多新型硼药的出现，BNCT治疗的适应症有望进一步拓展。