近日，百时美施贵宝（BMS）官网发布消息宣布，将终止关于评估纳武利尤单抗Opdivo（O药，nivolumab） 和 LAG-3抗体relatlimab 固定剂量组合治疗微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者的Ⅲ 期 RELATIVITY-123 试验。

       这些患者在接受至少一种但不超过四种转移性疾病的既往治疗后出现进展。独立数据监测委员会计划分析后，试验完成后不太可能达到主要终点。

       终止并非出自安全性原因

       RELATIVITY-123是一项随机、开放标签、多中心Ⅲ期试验，在约700名微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）成年患者中评估了固定剂量的O药和relatlimab组合与瑞戈非尼（regorafenib ）或曲氟尿苷替匹嘧啶(Trifluridine/tipiracil，TAS-102）的对比疗效，这些患者的疾病在经过至少一种但不超过四种转移性疾病的既往治疗后出现了进展。

       该研究不包括微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）肿瘤患者。双重主要终点是所有随机患者和PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的随机患者的总生存期（OS）。次要终点包括客观反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）、根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）v1.1版进行盲法独立中央审查的缓解持续时间（DoR）、安全性以及所有随机患者和PD-L1 CPS≥1的随机患者的身体机能和生活质量明确进展前的时间。

       而停止研究的建议并非基于安全性考虑。该研究的安全性与之前报道的O药和 relatlimab 固定剂量联合用药研究一致。

       BMS全球项目负责人、副总裁、医学博士Jeffrey Walch对此表示，转移性结直肠癌是一种极具挑战性的癌症，其治疗需求尚未得到满足。虽然在治疗微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者方面取得了进展，但微卫星稳定（MSS）肿瘤患者在后期治疗中的选择仍然有限。免疫疗法在MSS结直肠癌中的疗效历来有限，但BMS一直希望能在这一患者群体中证明有意义的临床获益，因此对这一结果感到失望。

       O药 + relatlimab是一种双免疫疗法，称为Opdualag，于2022年3月首次获得FDA正式批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁以上儿童患者。

       Relatlimab就此成为了首 款获FDA批准的LAG-3抗体，也宣告癌症免疫疗法领域迎来了近10年来首 款靶向全新免疫检查点的疗法。BMS多项研究数据表明Relatlimab是潜在的优质项目。

       LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）是一种在效应 T 细胞和调节性 T 细胞（Tregs）上表达的细胞表面分子，具有控制 T 细胞应答、活化和生长的功能。当 LAG-3 与细胞配体相互作用时，会抑制 T 细胞的功能，并降低其所在细胞的活化和生长。

       这种 T 细胞功能障碍会使肿瘤躲避免疫系统的攻击，肆意生长。临床前研究表明，抑制 LAG-3 可促进抗肿瘤反应。早期研究表明，将 LAG-3 与其他潜在的互补免疫检查点相结合可能是更有效地增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。

       BMS正在对relatlimab与其他药物联合用于多种肿瘤类型的临床试验进行评估。

       BMS并未放弃

       虽然，O药 + relatlimab在MSS mCRC遗憾碰壁折戟，但BMS表示O药和 relatlimab 固定剂量联合疗法治疗其他类型肿瘤的研究将按计划继续进行。这些结果不会影响目前批准的用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者的适应症。

       此外，BMS将继续致力于开发I-O疗法，包括O药和Yervoy（ipilimumab），用于MSI-H/dMMR结直肠癌的治疗。

       可见，BMS一直在持续不断地加码对O药的开发布局。O药在BMS的产品管线版图中也有着举足轻重的地位。

       2014年底，O药获FDA批准上市，用于晚期黑色素瘤的治疗，就此成为全球首 个获批上市的PD-1抑制剂。Opdivo最初由美国生物技术公司Medarex和日本小野制药在2005年开始合作研发。2009年，BMS以24亿美元的高价收购了Medarex，Opdivo的所有权也相应转移至BMS。

       O药也未曾让BMS失望过，用实际成绩证明了自己成为百亿品种的潜力以及作为BMS核心增长引擎的能力。

       据BMS发布的最新财报显示，2023 第三季度 O药为BMS贡献了23亿美元销售额，同比增长11%，2023 Q1营收22.02亿美元，Q2营收21.45亿美元。值得一提的是，2022年 O药总营收为82.49亿美元，今年有望破百亿大关，超越2022年全年营收。

       此外，O药被视为当下风头正盛的PD-1/L1药物K药的最强竞争对手。BMS正积极探索O药在免疫辅助治疗及“O+Y（伊匹木单抗）”、“PD1+LAG3”等联合疗法的应用，从今年前三季度的销售额来看，赶超K药或许只是时间问题。

       值得提及的是，O药除开拓联合疗法外，自身也不断拓展单药新药适应症，今年收获也颇丰。

       2023年1月17日，O药获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增适应症：联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程），适用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。欧狄沃联合化疗是中国首 个且目前唯一获批用于NSCLC新辅助治疗的免疫肿瘤疗法。

       2023年1月19日，O药获中国国家药品监督管理局批准，单药用于接受根治性切除术后伴有高复发风险的尿路上皮癌（UC）患者的辅助治疗。伴随此次获批，O药成为中国首 个获批用于尿路上皮癌辅助治疗的PD-1抑制剂。至此，在早期癌症的治疗方面，O药是目前唯一在华获批两个辅助治疗适应症的PD-1/PD-L1抑制剂。