肺癌创新药市场的全球争夺战，早已悄然开始。

       以阿斯利康王牌肺癌药——奥希替尼为代表的第三代EGFR抑制剂，2023年全球销售额再创新高，有望突破60亿美元大关，而肺癌药赛道的其他选手，也不甘落后。

       近日，强生在投资者日上指出，其EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗在肺部疾病组合的销售峰值为50亿美元，在一线的市占率剑指50%。

       消息一出，犹如平静湖面投下一颗石头，激起层层涟漪。

       一场针对肺癌药物领域的战争已悄然打响，除了阿斯利康、强生外，罗氏、礼来、第一三共纷纷入局，“肺癌创新药王 者”或将迭代。

       01

       肺癌靶向药王 者——奥希替尼

       肺癌常用药物有免疫治疗药物和靶向治疗药物，免疫治疗药物以K药和O药为代表，靶向治疗药物中较为畅销的是EGFR抑制剂奥希替尼。

       奥希替尼是由阿斯利康研发的首 个成功上市的第三代EGFR抑制剂，于2015年被FDA加速批准上市，并且于2018年4月19日被FDA批准作为EGFR突变（Ex19del或L858R突变）的转移性NSCLC患者的一线治疗药物[1]。

       截至目前，奥希替尼在包括美国、欧盟、中国和日本在内的100多个国家和地区被批准为单一疗法，用于治疗局部晚期或转移性EGFRm NSCLC、局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的一线治疗，以及早期（IB、II和IIIA）EGFRm NSCLC的辅助治疗[2]。

       奥希替尼是唯一一种同时提高用于早期EGFR突变肺癌患者的辅助治疗ADAURA III期试验中早期疾病生存率和FLAURA III期一线疗法中晚期疾病生存率的靶向疗法[2]。

       今年10月21日，奥希替尼的另一项FLAURA2 III期试验取得积极结果：与单独使用奥希替尼相比，奥希替尼加化疗在EFGR突变脑转移的NSCLC患者使中枢神经系统PFS（无进展生存期）改善了42%[2]。

       经过两年的随访，接受奥希替尼联合化疗的患者中，74%的患者没有出现中枢神经系统疾病进展或死亡，而接受奥希替尼单药治疗的患者有54%。结果还显示，与单独使用奥希替尼（43%）相比，奥希替尼联合化疗（59%）的患者表现出更高的CNS完全缓解（CR）比例[2]。

       奥希替尼作为目前最畅销的肺癌靶向药，除了开发一线疗法，还在开发其它联合/辅助疗法，如针对肺癌早期阶段的III期试验，包括IA2-IA3期辅助可切除试验（ADAURA2）、新辅助试验（NeoADAURA）和III期局部晚期不可切除试验（LAURA）[2]。

       阿斯利康还在通过SAVANNAH和ORCHARD II期试验以及SAFFRON III期试验，测试奥希替尼联合MET抑制剂赛沃替尼以及其他潜在新药，研究解决肿瘤耐药机制的方法[2]。

       市场方面来看，奥希替尼自上市以来销售额稳步上升，尤其是2018年被批准一线疗法后销售额突飞猛进，于2021年首次突破50亿美元大关，成为阿斯利康最重磅的肿瘤药。今年前九个月，其销售额已经达到43.8亿美元，全年有望突破60亿美元（图1）。

       图1 奥希替尼全球销售额（亿美元）

       数据来源：阿斯利康财报

       02

       王 者即将迭代？

       50亿「肺癌创新药」不藏了

       众所周知，由于EGFR基因容易产生突变，从而导致耐药问题，全球药企正努力攻克该难题。

       其中，强生把目光转向了EGFR/c-Met双抗，抑制引起肺癌突变的两个靶点，能更好的抑制肺癌，解决耐药问题。

       EGFR第三大突变类型是EGFR ex20ins（EGFR 20号外显子突变），强生瞄准了这一领域，设计了首 款靶向EGFR ex20ins突变的EGFR/c-Met双抗埃万妥单抗，于2021年5月基于1b期临床数据获FDA加速批准。

       埃万妥单抗是强生迈向实体瘤领域的重要一步，也是全球首 款获批用于治疗实体瘤的双抗。

       埃万妥单抗目前用于二线治疗EGFR ex20ins患者，强生不满足于此，致力将埃万妥单抗推至一线疗法，增加患者人群。

       10月21日，埃万妥单抗联合化疗一线治疗EGFR ex20ins的晚期或转移性NSCLC患者取得积极结果：与单独化疗相比，联合疗法可使疾病进展或死亡风险降低60%，联合疗法和化疗组的PFS分别为11.4个月和6.7个月，ORR分别为73%和47%，联合疗法呈现明显的优势[3]。

       与此同时，埃万妥单抗联合拉泽替尼的一线治疗Ex19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者疗法也取得积极结果：联合治疗可使疾病进展或死亡的风险降低30%，结果还显示，在第一次中期分析中，与奥希替尼相比，联合疗法的总生存期（OS）呈有利趋势[4]。

       此外，埃万妥单抗+化疗或埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗方案在EGFR ex19del或L858R替代的局部晚期或转移性奥希替尼耐药后NSCLC患者中分别使疾病进展或死亡风险降低56%和52%[5]。

       种种临床结果显示埃万妥单抗强大的药效，有冲向一线疗法的潜力，未来在肺癌领域必大有可为。

       国内进展来看，埃万妥单抗上市申请于2023年10月26日获国家药监局受理，而迪哲医药的舒沃替尼已于2023年8月22日正式获批，用于二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者，成为首 个国产获批上市的靶向EGFR exon20ins突变型药物。

       03

       突破无止境，

       全球肺癌靶向药分析

       为攻克肺癌药物这座大山，全球制药企业正致力于开发第四代EGFR抑制剂，目前，全球尚无四代EGFR抑制剂获批上市，但是有很多临床在研的四代EGFR抑制剂，其中较为著名的是BLU-945。

       BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，有效抑制L858R或外显子19缺失突变、T790M突变和C797S突变，并对野生型EGFR和激酶组具有选择性。

       今年ASCO会议上，BLU-945的一项关键I/II期SYMPHONY的临床试验取得积极结果。

       研究结果显示：与单独使用奥希替尼相比，BLU-945单药治疗或联合奥希替尼治疗可增加EGFR突变肿瘤的抑制作用，在BLU-945剂量递增的过程中时，能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中4例患者使用BLU-945联合奥希替尼方案后，达到了部分缓解[6]。

       除了EGFR，KRAS也是肺癌中常见的突变靶点，大约32%的LUAD、86%的PDAC和41%的CRC由KRAS突变驱动[7]。

       KRAS突变类型有很多，如G12C、G12V、G12D和G12R等，目前全球有两款KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib获批上市。

       除了这KRAS G12C靶向抑制剂之外，尚无其它KRAS突变靶向抑制剂获批上市，不过临床上有很多KRAS抑制剂，包括KRAS G12C、G12V、G12D和pan-KRAS抑制剂。

       KRAS G12C在研的抑制剂中，罗氏的Divarasib表现非常亮眼，单药治疗NSCLC的ORR为53.4%，中位PFS为13.1个月[8]，Divarasib和西妥昔单抗联合治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌1b期的ORR为62.5%[9]。

       最近轰动一时的百利天恒出海交易中，主角是靶向EGFR×HER3的双抗ADC药物BL-B01D1，目前BL-B01D1正在开展全球多中心I期临床研究，以评估其在转移性或不可切除的NSCLC患者中的安全性和有效性。

       BMS选择这款药物，也正是看中了肺癌这个大蛋糕。据估计，在83%的原发性NSCLC肿瘤中观察到HER3表达，包括EGFR突变的肿瘤，在NSCLC中，HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关[10]。

       BL-B01D1可以靶向EGFR和HER3，有望解决耐药问题并提高活性。

       HER3的靶向药中还有第一三共的HER3 ADC药物Patritumab deruxtecan也很有潜力，Patritumab deruxtecan处于临床3期。

       今年的WCLC会议上，Patritumab Deruxtecan治疗经治EGFR突变NSCLC患者的疗效和安全性的关键II期HERTHENA-Lung01研究取得积极结果：截至2022年11月21日，cORR为28.4%，中位DoR为6.0个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为11.9个月[11]。

       在基线时未照射脑转移的患者中（n=30），根据CNS RECIST通过BICR确认的CNS ORR为36.7%（95%CI，19.9%-56.1%；10/30完全缓解，1/30部分缓解）[11]。

       04

       小结

       重磅炸 弹频出的肺癌药物赛道，其市场期待值已拉满，全球药企争夺战即将缓缓拉开序幕，拭目以待。