年龄相关性黄斑变性（AMD）是一类与年龄密切相关的黄斑区视网膜及脉络膜退行性改变的眼底疾病，多发于50岁以上的人群，是导致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一。

       临床上，根据病变性质将AMD分为萎缩型（干性）和渗出型（湿性）两种类型。其中干性AMD占85%~90%，其早期、进展期主要表现为黄斑区玻璃疣（drusen）、视网膜色素上皮（RPE）异常及Bruch膜增厚，晚期则出现RPE局灶性退行性变和光感受器丢失，又称“地图样萎缩（GA）”，甚至发展为脉络膜新生血管（CNV），最终引起中心视力的丧失。

       弗若斯特沙利文报告显示，全球干性年龄相关性黄斑变性患者人数连年激增，由2017年的1.778亿人增加至2021年的1.883亿人，预计患者人数将于2025年及2030年分别达到1.977亿人及2.096亿人。

       对于湿性AMD，当前主要以抗血管内皮 生长因子（VEGF）治疗为主，抗VEGF药物，如雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普，通过结合或拮抗VEGF在临床上取得了不错的疗效。相比之下，干性AMD当前有治疗手段有限。

       可喜的是，今年美国食品药品监督管理局（FDA）接连批准了两款补体药物用于干性AMD治疗。

       图1 干性黄斑变性药物研发方向一览图。

       图片来源：Retina Today杂志

       两款新药接连获批，打破GA无药可用窘境

       近日，安斯泰来（asterllas）所属子公司Iveric Bio宣布，美国FDA已于2023年8月4日批准IZERVAY™（Avacincaptad pegol 玻璃体注射液，以下简称“ACP”）用于治疗由年龄相关性黄斑变性（AMD）引起的地图样萎缩（GA）。

       ACP是一种PEG化的抗-C5寡核苷酸药物, 能抑制C5裂解成C5a和C5b。补体 C5 蛋白的过度活跃被怀疑在与年龄相关性黄斑变性 (AMD) 继发的地理萎缩 (GA) 相关的疤痕和视力丧失的发生和发展中发挥着关键作用。通过靶向 C5，ACP 有可能降低补体系统的活性，从而导致视网膜细胞变性，并可能减缓 GA 的进展。

       图2 药品名称：IZERVAY

       图片来源：Iveric Bio官网

       本次FDA的批准是基于GATHER1和GATHER2两项3期临床试验，评估了2 mg IZERVAY每月一次的玻璃体内注射给药在AMD相关GA患者中的安全性和有效性。结果显示，IZERVAY治疗组减缓GA疾病进展具有统计学意义。

       在治疗的第一年，疾病进展的减缓可达35%。接受2 mg IZERVAY的患者中报告的≥5%的最常见不良反应包括结膜下出血（眼球清晰内膜下出血：13%）、眼内压升高（眼内液压升高：9%）和视力模糊（8%）。

       而今年2月，Apellis宣布补体C3环肽抑制剂Pegcetacoplan用于治疗干性老年黄斑变性（AMD），商品名为Syfovre，成为FDA批准的首 款地图样萎缩（GA）药物。在此之前，干性AMD一直处于“无药可治”的状态。该药最早在2021年获批用于治疗罕见病阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）。

       图3 药品名称：SYFOVRE

       图片来源：Apellis官网

       补体药物显示出减缓GA进展的潜力

       补体系统是一种先天免疫系统，负责消灭入侵者。C3是补体系统的一种重要蛋白质，在GA的发病中起着重要作用。在GA中，C3在视网膜中积聚，导致视网膜细胞死亡。

       图4 补体C3 是干性老年黄斑变性 (AMD) 中验证的最 佳靶点

       图片来源：参考资料1

       研究表明，靶向C3可以有效减缓GA的进展。

       Apellis公司开发的Pegcetacoplan（代号APL-2）就是一种PEG化肽靶向抑制补补体C3，今年2月被FDA批准用于治疗GA。

       Iveric公司开发的Avacincaptad pegol（别名Zimura）则是一种靶向补体C5蛋白的核酸适配体，最近也被FDA批准用于治疗GA。

       这两种药物都是补体抑制剂，通过特异性结合C3或C5抑制补体激活途径，从而调节补体的过度激活。

       Pegcetacoplan率先获批治疗GA，2023年二季度上半年大卖6730万美元。此次Avacincaptad pegol获批，意味着AMD领域迎来新的潜在重磅创新药。

       目前越来越多药企布局眼科领域，针对干性黄斑变性的创新疗法也越来越多，有望给患者带来更多治疗选择。

       数据来源：根据公开资料整理

       小 结

       近年来，补体药物的发现取得了重大进展。目前，针对补体级联反应的不同成分和效应途径的20多种治疗药物正在临床开发中，用于各种适应症。

       除了Apellis公司的pegcetacoplan外，其他药企也在这一领域不断发力。Lambris创立的Amyndas Pharmaceuticals正在开发用于牙周炎、眼部疾病和其他疾病的下一代C3抑制剂。诺华和罗氏/Ionis正在进行针对补体因子B的药物的II期试验，补体因子B是替代补体途径的一个组成部分。赛诺菲将重新提交其抗C1s抗体sutimlimab。

       这些药物针对补体蛋白信号通路的不同靶点和效应途径。补体级联具有多个治疗干预点，这些干预点有其自身的优点或局限性，具体取决于临床适应症和潜在的病理生理学。

       补体药物领域正在蓬勃发展，不仅在罕见病领域，还在老年性黄斑变性等更广泛的市场中提供了许多治疗机会，为多种疾病的治疗提供了新的希望。