银屑病（PS）是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，每年的10月29日也被定为世界银屑病日，至今已走过20载。

       全球各地PS患病率存在较大差异，其中，北美地区的美国和加拿大患病率分别为1.12%和1.34%；欧洲地区的英国、法国、德国、挪威患病率分别为1.52%、1.53%、1.74%和1.86%，东亚地区患病率较低，新加坡、日本患病率分别为0.60%和0.54%。

       虽然PS患病率存在地域差异，但全球整体处于上升趋势，如英国的患病率由1999年的0.73%升至2009年的2.6%，中国患病率也由1984年的0.123%升至2010年的0.47%，据统计，中国2021年的PS患者有670万人，预计到2030年将达690万人。

       因PS患者群体较大，且又无法治愈，患者饱受痛苦，全球药企也持续在“银”影中不断摸索前行。

       01

       “银”矿中掘金,

       重磅药不断

       Humira（阿达木单抗）登基“药王”，且稳坐十年之久，离不开银屑病适应症，其最初在2002年12月获美国FDA批准上市之时，银屑病就是“狙击”重点，当时被批准用于斑块状PS和PS关节炎，此后，在PS领域的范围不断扩大，先后在全球各地获批用于寻常型PS、小儿斑块状PS、脓疱型PS和中重度慢性斑块状PS等适应症，在担任最后一届“药王”之际（2022年），全球销售额仍高达212.37亿美元。

       比Humira更早“出道”的依那西普，由辉瑞和安进联合研发，在1998年11月获美国FDA批准上市时，也将适应症矛头对准了银屑病性关节炎，25年过去，依那西普虽然逃不过“专利悬崖”的命运，但市场规模（含生物类似药）依然庞大，据药智企业版--全球畅销药品销售数据显示，2022年全球销售额达387.74亿元。

       图1 依那西普（含生物类似药）全球销售情况

       图片来源：药智数据

       而后来者的市场表现也毫不逊色，强生的乌司奴单抗在2009年1月获批上市以来，全球销售额持续上涨，据药智企业版--全球畅销药品销售数据显示，2022年销售额已达710.37亿元。

       图2 乌司奴单抗全球销售情况

       图片来源：药智数据

       另据强生2023年Q3财报显示，乌司奴单抗2023年前三季度销售额为81.05亿美元，同比上涨10.48%，已成为强生旗下所有产品中销售额最多的药物。

       图3 强生主要产品2023年销售情况

       图片来源：强生2023年Q3财报

       可以说，大部分瞄准银屑病研发的药物，一经上市即为爆款，且经久不衰，成为照亮“银”影的一束光。

       02

       生物药崛起，

       银屑病主战场更迭

       全球银屑病药物研发迭代，而生物药为银屑病的治疗，提供了新思路和新方法。

       据不完全统计，截至2022年底，美国FDA批准了11款用于治疗中重度斑块型PS的生物制剂，分别为靶向IL-12/23的乌司奴单抗，靶向IL-23的古塞奇尤单抗、替拉珠单抗和瑞莎珠单抗，靶向TNF-α的英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普和培塞利珠单抗，以及靶向IL-17的司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗。

       图4 FDA批准的11款中重度斑块型PS生物制剂作用机制

       图片来源：东吴证券

       上述药物中，古塞奇尤单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗、依奇珠单抗、阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗等药物在国内陆续获批，也改变了国内银屑病用药格局。

       据头豹研究院数据显示，PS化药和生物制剂的销售额均呈现持续上涨态势，但在2020年之前，化药销售额远高于生物制剂，2020年，生物制剂销售额为27.6亿元，首次超过化药。

       图5 国内PS药物（化药和生物制剂）2016-2020年销售情况

       图片来源：头豹研究院

       PS生物制剂的推陈出新，让“银”影下的患者迎来了新的希望，2023年7月发布的《中国银屑病诊疗指南》（2023版），在2018版《指南》未明确具体PS治疗目标的遗憾上，提出了“实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除”。

       据药智数据企业版显示，目前，中国已与全球在银屑病药物的靶向上基本实现了同步，其中，TNF-α、TYK2和IL-17A，均为TOP3靶点。

       图6 全球/中国PS生物药研发及上市产品靶点布局情况

       图片来源：药智数据

       03

       风云赛道，

       全球及国内在研药物分析

       TNF-α靶点不仅让艾伯维创造了“药王”Humira，也让部分国内药企迅速成长起来。

       三生国健的益赛普，是中国获批上市的首 款TNF-α抑制剂，2005年获批上市之初，用于治疗类风湿关节炎，2007年又获批用于治疗PS和强直性脊柱炎，据三生国健2023半年报显示，上半年销售额为3.04亿元，同比增长24.98%，占总营收的63.60%。

       在三生国健管线产品中，靶向IL-17A的608，是用于治疗PS的另一款产品，针对斑块状PS已被列入国家48个急需用药目录。

       图7 三生国健管线

       图片来源：三生国健2023半年报

       百奥泰生物首 款获批上市产品格乐立，是国内首 个获批的Humira生物类似药，于2019年11月获批上市。

       据百奥泰生物2023半年报称，上半年营收为3.15亿元，同比增长37.41%，得益于格乐立销售额的稳步提升。百奥泰生物对银屑病的管线布局，依然均围绕生物类似药，除了继续靶向TNF-α的BAT2506外，依然有靶向IL-17A的BAT2306，此外，还有一款乌司奴单抗生物类似药BAT2206。

       图8 百奥泰生物管线

       图片来源：百奥泰生物2023半年报

       值得一提的是，在TYK2靶点上，BMS在2022年9月获美国FDA批准上市了全球首 款且唯一一款TYK2抑制剂Sotyktu，Sotyktu虽为化药，但是10年来全球首 款获批上市的用于中度至重度斑块状PS口服药物，2023年10月获国家药监局批准在国内上市。

       据长期扩展试验POETYK PSO-LTE研究结果显示，第60周时，观察病例的PS面积与严重程度指数改善至少75%的应答率为77.7%，静态医师整体评估皮损清除或几乎清除应答率为58.7%。总体安全性结果与既往报道的关键2项3期临床试验POETYK PSO-1和POETYK PSO-2研究结果一致，不良事件以轻度或中度为主，且未观察到新的安全信号。

       据药智数据显示，截至2023年12月14日，全球在研靶向TYK2用于PS的药物共有23款，其中已处于临床阶段的有21款，进展最快的是Nimbus Therapeutics/武田的NDI-034858，用于中重度斑块状银屑病的临床试验已处于3期阶段。

       表1 全球靶向TYK2用于PS的在研药物

       资料来源：药智数据

       04

       大分子VS小分子

       小分子虽好，还欠火候

       小分子靶向药物是一类较新的药物，具有前景可观的的PS治疗选择，但临床效果并不如意，其中，JAK抑制剂虽显示出良好的临床效果，又可能引起更严重的副作用及更高毒性，因此，美国FDA建议对于有若干风险因素的患者应谨慎使用，而另一种小分子药物PDE4抑制剂显示出良好安全水平，但疗效有限。

       其实，PDE4靶点也算是诞生用于PS小分子抑制剂的摇篮，已获批药物有阿普米司特、罗氟司特等药物。

       阿普米司特根据已有的临床证据显示，更适用于中度PS患者，尤其是适用于外用药疗效不佳，又不想使用副作用较大的传统系统治疗药物的患者。

       据汇总PSOR-005研究与ESTEEM1-2研究数据进行的亚组分析表明，基线时中重度掌跖PS患者接受阿普米司特治疗16周，皮损清除/几乎清除应答率为48%，这离2023版《指南》提出的“实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除”还需更多努力。

       而获批用于治疗PS的罗氟司特剂型为乳膏，在2022年7月仅获美国FDA批准用于斑块状PS，据DERMIS-1和DERMIS-2两项临床研究数据显示，接受罗氟司特乳膏0.3%治疗的患者，虽然研究者总体评估(IGA)的成功率显著增加，相比安慰剂组分别为41.5%VS5.8%和36.7%VS7.7%，但不到50%的成功率，不免让患者“又爱又恨”。

       图9 罗氟司特乳膏临床试验数据

       图片来源：东吴证券

       艾伯维在2023年7月发布在《英国皮肤病学》杂志上的risankizumab（瑞莎珠单抗）与Otezla（阿普米司特）头对头研究数据显示，risankizumab在中度斑块状银屑病成年患者的主要终点方面明显优于Otezla，第16周，接受risankizumab治疗的患者达到银屑病面积和严重程度指数（PASI 90）和静态医师整体评估（sPGA 0/1）的比例显著增加，分别为55.9%和75.4%，而Otezla为5.1%和18.4%；第52周，Otezla治疗16周后未能达到PASI 75的患者中，与继续Otezla治疗相比，重新随机分配到risankizumab治疗的患者达到PASI 90和sPGA 0/1的B期主要终点比例明显更高（PASI 90：72.3%VS2.6%；sPGA 0/1：77.1%VS7.7%）。

       图10 risankizumab与Otezla头对头研究数据

       图片来源：《英国皮肤病学》

       种种迹象表明，小分子药物虽好，但在疗效上还尚欠火候，而2023版《指南》推荐小分子药物可与生物制剂互为补充来治疗PS，也为小分子PS药物指明新方向。

       05

       展望

       PS药物发展至今，虽然已让患者在“银”影下看到了多束希望之光，但似乎并没有一款完 美的药物供患者使用。

       据两项调查研究表明，57%接受传统药物治疗的患者和45%接受生物制剂治疗的患者都存在停药问题，原因主要在于药物安全性、耐受性、有效性不足，及治疗过程中的监测负担和药物注射等问题，PS患者亟需有效、安全、便捷的新型治疗方法。

       值得人欣慰的是，不断获批上市的PS药物，让对患者症状和皮损完全清除或几乎完全清除有了充分的信心，疾病的攻克，总是在曲折中前行，终将有一天，创新药能够吹散PS患者头顶上挥不去的“银”影。