近日和铂医药与辉瑞子公司Seagen关于间皮素ADC的BD合作，被百利天恒与BMS的合作新闻所掩盖，似乎没有多少人在意。虽然相比之下，和铂医药与Seagen在交易金额方面略显逊色，但在产品方面，此次合作的在研HBM9033能得到全球ADC药物研发巨头的认可，应该也不会差。

       这两年，和铂医药在资本寒冬中十分低调，但凭借独有的技术平台，却也不是毫无进展。

       11亿美元BD合作

       根据公告，此次和铂医药与Seagen已就HBM9033【间皮素（MSLN）抗体偶联药物（ADC）】的全球临床开发及商业化订立许可协议，首付款5300万美元，里程碑付款总额高达约11亿美元。2023年8月，HBM9033已成功获得美国FDA对进入临床试验的许可，将用于治疗晚期实体肿瘤。

       HBM9033是和铂医药与宜联生物联合开发的ADC新药，主要针对人的间皮素相关抗原。该抗原在许多实体瘤，包括间皮瘤、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等中呈现上调情况。

       结构上，HBM9033采用了宜联生物最新开发的ADC技术平台-肿瘤微环境活化连接荷载，此技术能在保持高DAR值均一性稳定偶联的同时，进一步扩大ADC药物的治疗窗口，增强ADC药物在实体肿瘤中的疗效；抗体采用Harbour Mice平台生产的全人源单克隆抗体，与可溶性人间皮素相比，其可以更有效地与膜结合型人间皮素结合，从而最大限度地降低游离型人间皮素的干扰。

       独特的抗体设计使其在各种具有不同间皮素表达水平的临床前肿瘤模型研究中展现出卓越的疗效和安全性，从而使HBM9033成为潜在的全球同类最 佳治疗方案。

       而HBM9033所靶向的间皮素，虽然对其研发尚未到达火热的程度，但近年来的进展也不少。

       间皮素是由MSLN基因编码的一种细胞表面糖蛋白，其在多种肿瘤中过表达，常见的包括间皮瘤（85%~90%）、胰腺癌（80%~85%）、卵巢癌（60%~65%）、肺癌（60%~65%）、胆管癌（60%~65%）、胃癌（50%~55%）、结肠癌（40%~45%）、胸腺癌（40%~45%）、食管癌（35%~40%）、乳腺癌（25%~30%）以及子宫内膜癌（20%~25%）等。

       这样的特点，让MSLN自发现以来就成为了细胞免疫治疗研究的焦点。它就象是一个颇具潜力的“靶子”，能够指导经过修饰的免疫细胞从众多的细胞当中发现并“瞄准”癌细胞，并且避开正常的细胞。

       间皮素的结构和功能

       图片来源：参考资料

       目前针对MSLN靶点在研的药物类型包括CAR-T/TCR-T细胞疗法、抗体类药物、抗体偶联药物（ADC）、癌症疫苗等。有些已经在临床前或临床试验当中取得了一些成果，但总体而言，目前科研界关于MSLN靶点的研究仍然处于探索阶段。

       CAR-T疗法方面，《Journal of Hematology&Oncology》曾刊登国我国医学研究者的一项成功改造CAR-T技术的临床研究，研究中提及的CAR-T产品选择的靶点存在MSLN。其中1例晚期胰腺癌患者，接受的是静脉回输的CAR-T治疗，治疗后全身的病灶，基本都实现了代谢活性完全消失。

       TCR-T疗法方面，2022年9月，TCR2 Therapeutics公布了评估新型基因工程T细胞疗法Gavo-cel（TC-210）治疗MSLN表达实体瘤I/II期临床试验（NCT03907852）最新数据。该试验结果显示，Gavo-cel在每种肿瘤类型中都显示出临床益处，几乎所有患者都经历了肿瘤消退（n=28/30，93%）、疾病控制率（DCR）达77%。

       ADC药物方面，拜耳的Anetumab ravtansine（Bay94-9343）是一款MSLN ADC药物，由全人源抗MSLN抗体MF-T通过氨基偶联与微管抑制剂美登素DM4组成，目前处于临床II期；DMOT4039A由基因泰克（罗氏）研发，是由人源化IgG1抗间皮素单克隆抗体与抗微管蛋白药物MMAE通过二肽连接而成的抗体偶联药物，目前处于临床II期；荣昌生物的RC88是一种新型靶向MSLN的ADC，目前正在进行多中心、开放性、多队列扩展I/IIa期临床研究。

       抗体类药物方面，艾伯维的ABBV-428是一种双特异性抗体，专为MSLN依赖性CD40激活而设计；Amatuximab（MORAb-009）是一款人源化单克隆抗体，在临床前研究中被证实能够杀死表达MSLN的细胞。

       此外，MSLN被确定为癌症疫苗治疗的靶点之一。

       事实上，在2022年，和铂医药已正式将业务划分为Harbour Therapeutics与Nona Biosciences（诺纳生物）两大支柱，Harbour Therapeutics专注于管线开发、产品合作及商业化，诺纳生物致力于为全球合作伙伴提供整体解决方案。

       “产品管线+平台合作”双驱动的模式目前看来已开始显效。

       稀缺的平台

       对一家Biotech而言，研发管线只是具象化的资产，技术平台才是真正产生溢价的关键因素。

       和铂医药有三个行业领先抗体技术平台：Harbour Mice全人源抗体H2L2平台、全人源重链抗体HCAb平台和免疫细胞衔接器平台HBICE。

       Harbour Mice全人源抗体转基因小鼠平台是和铂医药能够技术授权跨国药企的核心。平台可生成仅重链（HCAb）和经典形式的全人源单克隆抗体（H2L2），并且两个小鼠平台均具备全球范围内知识产权保护。

       其中H2L2抗体平台可生产正常大小抗体（150KDa），有多重核心优势，一是高效可靠，不需要再进行人源化改造，高亲和力；二是成药性好，小鼠体内免疫，自然选择进化；三是高安全性，也就是低免疫原性。

       H2L2转基因小鼠的全人源抗体（H2L2）结构

       图片来源：官网

       HCAb重链抗体平台的优势有两个，一是稀缺性，二是灵活性和穿透性。全球另一家能利用转基因大鼠生产全人源重链抗体（UniRat大鼠平台）的Teneobio被AMGEN在2021年完成收购，以25亿美金获得Teneobio全人源重链抗体平台和创新的T细胞衔接器双抗平台，验证了拥有全人源转基因小鼠和双特异性抗体等核心技术平台的生物技术公司的市场价值和潜力。

       HCAb转基因小鼠产生的全人源重链抗体（HCAb）结构

       图片来源：官网

       依托H2L2和HCAb平台，和铂医药开发了免疫细胞衔接器双抗（HBICE）以及ADC（HCAb-ADC）。只有重链形成的细胞衔接器双抗分子结构更小，更容易渗透肿瘤组织。而HCAb-ADC是全人源重链抗体位点特异性偶联技术，与传统ADC药物相比具有更好的组织穿透性，抗体不带多余标签和非天然氨基酸，没有改变糖基化修饰模式，并且产品具有很好的同质性易于生产。

       从全球范围来看，对标和铂医药Harbour Mice的平台并不多：2016年1月，Ligand以1.78亿美元现金加股票收购了OMT公司，后加以改造得到了OmniAb平台，全球合作医药公司超过55家；2011年赛诺菲以11亿美元的预付款收购Kymab，Kymab是一家单克隆抗体生物制药研发商，拥有Kymouse平台发现筛选全人源化抗体。

       全球主要第二代转基因动物全人源抗体平台

       图片来源：海通国际研报

       基于如此优秀的平台，和铂医药不论与跨国大药企MNC还是Biotech都达成了诸多合作。

       2022年，和铂医药与映恩生物达成开展ADC合作项目，一年后，在研临床前的某ADC项目就获百济神州青睐，收入囊中。

       通过子公司诺纳生物，进入2023年后，和铂医药先后与Mythic Therapeutics、圣路易斯华盛顿大学、麻塞诸塞州药华医药创新研究中心（PIRC）和ModeX Therapeutics达成合作协议，共同开发ADC、单抗、双抗、多抗等项目。

       加上此前3.5亿美元交易总价授出给阿斯利康临床前项目HBM7022（CLDN18.2xCD3单重链双抗），已经足够说明和铂医药平台的价值。

       在研管线方面，核心产品巴托利单抗已于今年3月完成治疗全身型重症肌无力的III期临床试验，并于6月提交上市申请；HBM400（全人源CTLA-4单抗）作为全球历史上首 个进入临床开发的全人源仅重链抗体联合PD-1治疗等多个临床试验已进入I期；与科伦博泰合作的HBM9378全人源TSLP单抗体已完成I期临床招募。

       除此之外，和铂医药还研发了诸多新颖而具有挑战性的项目，单抗项目如HBM1022（CCR8）、HBM1007（CD73单抗）、和HBM1047（CD200R1单抗）；以及产生于HBICE平台的双抗，如HBM7020（BCMAxCD3）、HBM9027（PD-L1xCD40）、HBM7022（CLDN18.2xCD3）、HBM7004（B7H4xCD3）等，也基本都在顺利推进。

       结语

       从平台的稀缺性看，和铂医药平台的价值确实要比其研发管线更具有溢价空间。虽然其临床前CRO业务尚处于起步阶段，但通过今年诺纳生物的努力，已经新签了接近40个新的合作伙伴，下半年和上半年相比有了明显变化。相信以重链抗体为核心的HCAb Plus平台能够继续为和铂医药带来发展。但作为一家Biotech，最终的价值还是需要依靠管线的变现来获得，在临床前CRO发展的同时，管线的推进也要再加把劲。后续发展如何，药渡还将持续关注。