12月18日，中国国家药监局（NMPA）官网显示，罗氏递交的法瑞西单抗注射液（商品名：罗视佳®，Vabysmo®）已正式获批，用于治疗糖尿病黄斑水肿（DME）。

       法瑞西单抗是全球首 个双通路眼底创新治疗药物，其同时靶向抗血管生成素-2（Ang-2）和血管内皮 生长因子A（VEGF-A）的双重作用机制和持久性优势可以在抑制新生血管生成的同时增强血管稳定性，提升长期视力获益并改善患者生活质量。

       全球首 款，焕新眼底治疗

       DME作为眼底疾病的重要病种之一，在我国的患者数正逐年上升。根据2021年国际糖尿病联盟（IDF）统计，我国糖尿病患者数量超过1.4亿，居世界第一。研究表明，大约每三名糖尿病患者中就有一名糖尿病视网膜病变（DR）患者。DME是黄斑区毛细血管渗漏所致的黄斑中心视网膜增厚性疾病，对视力危害极大。DME可发生于DR的各个阶段，需要长期、规律的随访和治疗，是临床关注的重点。

       法瑞西单抗此次获批主要基于YOSEMITE和RHINE两项全球性III期临床研究的积极结果。研究显示，约80%的糖尿病黄斑水肿患者接受法瑞西单抗治疗间隔可延长至3-4个月，让患者通过更少的治疗次数获得同样甚至更佳的治疗目标。

       此外，法瑞西单抗用于治疗DME患者的中国亚群1年研究结果显示：法瑞西单抗个体化治疗组75%患者的给药间隔可达到12周及以上，50%患者可达到16周，安全性和耐受性总体数据与全球数据一致。

       法瑞西单抗是一款年轻的双抗，也是罗氏眼科管线“三驾马车”的其中一员。2022 年 1 月，法瑞西单抗首次获 FDA 批准上市。后续又陆续在欧洲和日本获批上市。2022 年全年，据罗氏财报，该药全球销售额为 6.20 亿美元。

       另外两驾马车为萨特利珠单抗（Enspryng/satralizumab）和雷珠单抗（Lucentis）。

       萨特利珠单抗是罗氏布局的一款 IL-6R 单抗。于 2020 年 8 月获 FDA 批准上市，用于治疗视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）成人患者，此后，于 2021 年 5 月，在国内获批上市，成为国内首 个视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）治疗药物。

       针对甲状腺眼病（Graves眼病/TED），据今年9 月 11 日投资者活动日资料，罗氏在今年 Q3 登记启动 SatraGo-1、SatraGo-2 两项 III 期临床。

       雷珠单抗也是一款单抗类VEGF抑制剂，由罗氏旗下基因泰克与诺华的眼科业务部共同合作开发，因其显著的疗效使抗VEGF药物名声大噪。当年《科学》杂志称雷珠单抗为“人类历史上第一次让新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者得到视力提高的治疗方法”，将其评为年度十大科技成果之一。

       基于眼科巨大市场潜力，罗氏将进一步发挥其他眼科产品的潜力，除在积极推进萨特利珠单抗治疗TED的进展外，在后期管线中，罗氏还布局了 另一款 IL-6 单抗 RG6179 以及 Susvimo 等。

       RG6179（RO7200220）是另一款靶向 IL-6 单克隆抗体。当前正在针对葡萄膜炎性黄斑水肿（UME）以及 DME 进行临床开发。

       Susvimo是FDA批准的第一个将nAMD患者眼球注射次数减少到每年2次的新疗法，于2021年10月22日获批。但在2022年10月，罗氏突然宣布召回植入物并停止了进一步的临床应用。

       国内抗VEGF眼药研发几何

       眼内注射抗VEGF药物是治疗湿性老年黄斑变性、DME等多种常见眼底疾病的首选治疗手段。同时，抗VEGF药物是眼科药物销售的核心动力，也是目前眼科药物市场上最为重要的产品类型之一。

       目前已上市的抗VEGF眼用生物药有雷珠单抗、康柏西普和阿柏西普和Brolucizumab等。其中雷珠单抗、阿柏西普和康柏西普三款药物已在中国获批上市，且均已进入2019年国家医保目录乙类。

       表：已上市的抗VEGF眼用生物药

       上述三款抗VEGF药物中，雷珠单抗上市最早，2015年达到全球销售额峰值，突破40亿美元，但近年来销售额出现下降，2018年全球销售额接近35亿元。

       阿柏西普则获批较晚，但却后来居上，自2015年全球销售额开始反超雷珠单抗，随后一直保持领先位置，2018年销售额超过60亿美元，目前阿柏西普是全球销售量最高的抗VEGF眼科药物，2021年全球销售额93.85亿美元，2022年达到96.47亿美元，同比增长4%。

       而康柏西普自上市后，销售额逐年攀升，2019年达到11.55亿元。

       但既往抗 VEGF 治疗需要每月注射且连续坚持数月，导致我国眼底病患者治疗的依从性不佳。与此同时，目前各类抗VEGF药物是单靶点作用机制，但眼底疾病为多致病因素性疾病，仅针对单一致病因子VEGF家族的靶向治疗在临床实践中存在一定的局限性。

       在此背景之下，通过药企不断钻研，抗VEGF-A+Ang-2和VEGF-A+PGF/FGF等多种双靶点眼科药物应运而生，并已逐渐成为抗 VEGF药物治疗眼科疾病的重要研发方向之一。

       表：国内部分在研双靶点抗VEGF眼科药物

       数据来源：药智数据

       在国内企业布局方面，信达生物双靶候选药物数量较为丰富，有IBI302、IBI324和IBI333等3款。

       此外，信达生物还拥有一条IGF -1R抗体眼药管线-IBI311，目前处于临床Ill期阶段。IBI311用于治疗甲状腺眼病，目前国内尚未有针对TED的生物制剂获批。

       ASKG712 是奥赛康自主研发的1类生物新药，靶点同法瑞西单抗和IBI324，同时阻断 VEGF-A 及 Ang-2 通路。ASKG712 在阻断 VEGF/VEGFR 信号有效控制新生血管形成的同时，也能抑制 Ang-2 信号来改善血管稳定性和减轻视网膜炎症，巩固抗 VEGF-A 的治疗效果。ASKG712 目前进入到临床I期阶段。

       RC28-E 是荣昌生物开发的用于治疗眼科疾病的全球首 创VEGF/FGF双靶标融合蛋白药物，可同时阻断VEGF和FGF家族的血管生成因子，从而更有效地抑制血管异常生长。RC28-E独特的结构设计展现了优异的临床疗效，有效避免了单靶VEGF抑制剂的缺陷。而且，RC28-E的人源化设计可以有效延长其半衰期、减少给药频率、减轻患者不适。

       RC28-E 由 VEGFR1、VEGFR2 和 FGFR1 的胞外结构域与人IgG1 融合而成，其中IgG1片段可以帮助延长药物在血清中的半衰期，因此可以减少给药频率。RC28-E目前处于临床 Ill期阶段，

       目前，RC28-E治疗湿性老年性黄斑病变（wAMD）、糖尿病黄斑水肿（DME）进行Ⅱ/Ⅲ期临床研究，治疗糖尿病性视网膜病变（DR）处于Ⅱ期阶段。

       友芝友/康哲药业 Y400 项目也选择了VEGF+ANG-2双靶点组合。Y400原为友芝友研发，采用独特的纳米抗体设计、同时靶向VEGF和ANG-2，通过两种不同的通路有效抑制新生血管异常生长。

       Y400具有亲和力高、抑制活性强、制剂浓度高、稳定性好、给药频率低的优势，可减少患者因频繁的玻璃体腔内注射所造成的潜在风险，提高患者的用药依从性。

       2022年7月，康哲药业与友芝友达成全球合作，前者获得Y400在眼科及其他适应症领域的包括开发和商业化在内的所有权利。