美国著名经济学家曼斯菲尔德曾给出这样一条论断：如果没有专利保护，60%的新药不会被发明出来。这句话高度概括出了现在医药产业的核心，即专利保护。事实上，整个现代医药产业体系，都是建立在专利壁垒之上的。

       对于当下风头正盛的PD-1/L1药物，产品专利权益更加重要。近日，又有一家MNC向BMS的O药（Opdivo，纳武利尤单抗）专利保护网低头。根据FiercePharma报道，阿斯利康已同意向BMS和小野制药（Ono Pharmaceutical）支付5.1亿美元的诉讼和解金，以解决围绕其PD-L1抑制剂Imfinzi（度伐利尤单抗）和CTLA-4单抗Imjudo（替西木单抗）的所有专利纠纷。

       图1. 关于上述纷争的报道，来源：FiercePharma

       PART.

       01

       O药和阿斯利康的专利纷争

       BMS/小野制药的Opdivo是一款靶向PD-1的单克隆抗体，它通过抑制PD-1免疫检查点蛋白介导的信号通路，增强T淋巴细胞的抗肿瘤免疫反应，从而抑制肿瘤的生长。

       2014年底，Opdivo获FDA批准上市，用于晚期黑色素瘤的治疗，是全球首 个获批上市的PD-1抑制剂。Opdivo最初由美国生物技术公司Medarex和日本小野制药，在2005年开始合作研发。2009年，BMS以24亿美元的高价收购了Medarex，Opdivo的所有权也相应转移至BMS。目前，Opdivo的相关专利权由BMS和小野制药共同拥有。

       事实上早在2003年，小野制药就提交了Opdivo的国际专利申请PCT/JP2003/008420。在此基础上，BMS和小野制药继续申请获得了大量其他专利，以保护抗体药物发明的不同方面，如美国专利US 8728474（简称“474专利”）、US 9073994（简称“994专利”）以及欧洲专利EP1537878（简称“878专利”）等。

       图2. Opdivo在不同国家/地区的专利及类别数量，来源：药渡数据库

       2022年3月，BMS向特拉华州地方法院提起诉讼，起诉阿斯利康重磅肿瘤治疗药物Imfinzi侵犯了至少8项与Opdivo相关的专利权。BMS在起诉状中写道：“阿斯利康利用原告发明专利，研发并销售一种治疗癌症、增强免疫反应的抗PD-L1抗体产品Imfinzi（德瓦鲁单抗，durvalumab）。阿斯利康此举侵犯了原告的知识产权。”

       2023年1月，在Imjudo上市3个月后，BMS就该药侵犯自家CTLA-4抗体Yervoy（伊匹木单抗）以及Yervoy与O药联合治疗的两项专利，再次向阿斯利康提出诉讼。今年4月，又在另一项诉讼中，再一次增加了另一项O药的专利侵权。

       阿斯利康的Imfinzi于2017年5月获批上市，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。目前，已在美国斩获5项单药适应症：尿路上皮癌、小细胞肺癌（SCLC）、胆道癌、非小细胞肺癌（NSCLC）。为了在PD-1血海中突围，阿斯利康采取了Imfinzi和Imjudo联合治疗方案，以期获得差异化优势。目前，Imfinzi+Imjudo方案已获FDA批准，分别用于治疗IV期（转移性）NSCLC成人患者，以及不可切除性肝细胞癌（HCC）成人患者。

       今年，Imfinzi+Imjudo这一PD-1/CTLA-4联用方案，又取得了多项重要进展。在2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，阿斯利康公布了临床II期试验KGOG3046的结果，这是一项单臂临床II期试验，旨在探讨Imfinzi和Imjudo联合化疗在晚期卵巢癌中的协同作用，主要终点是12个月的无进展生存率（PFS）。结果表明，Imfinzi和Imjudo+化疗作为新辅助治疗，在晚期卵巢癌中达到PFS终点。

       在2023 ESMO上，阿斯利康报告了治疗不可切除HCC的HIMALAYA III期临床研究结果，研究包括单药治疗组、STRIDE组（Imfinzi和Imjudo联合），以及索拉非尼组。在1324例不可切除的晚期HCC患者中，经过4年随访，结果显示，STRIDE方案与索拉非尼相比，可以将死亡风险降低22%（HR为0.78；95%CI 0.67-0.92）。据估计，在接受STRIDE方案治疗的患者中，有25.2%在4年后存活，而接受索拉非尼治疗的患者为15.1%。

       STRIDE方案以4年OS率25.2%，刷新了肝癌领域研究新记录。STRIDE方案也是首 个获批的抗PD-L1和抗CTLA-4抗体联合治疗晚期HCC的联合疗法。

       在阿斯利康公布的2023H1财报中，Imfinzi和Imjudo销售额合计达到19.76亿美元，同比增长57%。

       图3. Imfinzi和Imjudo销售额数据，来源：阿斯利康2023H1财报（Imfinzi32销售额包括联用的单抗Imjudo）

       随着Imfinzi+Imjudo联合疗法在肝癌、卵巢癌等领域的不断突破，Imfinzi/Imjudo的市场空间未来将会被进一步打开。

       也许是看到了Imfinzi+Imjudo所向披靡的未来，阿斯利康毅然斥资5.1亿美元解决了与BMS的纷争，为后续不论是单药还是联合用药撇清障碍。

       这一款项于2023阿斯利康上半年财报中得到了验证，在盈亏驱动因素分析中，针对“SG&A费用”这项指标，阿斯利康表示“受到了与2023年第二季度法律和解相关的5.1亿美元费用的影响”。尽管阿斯利康并未具体说明这笔费用的去向，但市场均对此猜测可能与BMS的上述知识产权纠纷有关。

       图4. 关于SG&A费用的解释，来源：阿斯利康2023H1财报

       PART.

       02

       一招鲜，吃遍天

       O药专利的躺赚之路

       BMS凭借O药专利可谓是一招鲜吃遍天。在起诉阿斯利康之前，BMS和小野制药还起诉过默沙东和罗氏。

       在上述我们提到的BMS和小野制药对O药申请的专利布局中，“878专利”的权利要求范围覆盖十分广泛，其于2010年9月被欧洲专利局批准生效，几乎覆盖了所有能够用于癌症治疗的人源化PD-1抗体。其他制药企业只要涉及PD-(L)1免疫抑制信号，基本都会落入“878专利”的权利保护范围。

       “878专利”共有四项要求：

       一是制备阻止PD-1的免疫抑制信号的抗PD-1抗体在治疗癌症药物中的应用；

       二是根据权利要求一，其所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体；

       三是抑制PD-1免疫抑制信号的抗PD-1抗体，用于癌症治疗；

       四是根据权利要求三，其所述抗PD-1抗体是人抗PD-1抗体。

       为使该专利无效，2011年6月，默沙东向欧洲专利局提交了抗议，主张“878专利”所要求的权利保护范围太广，几乎涉及所有PD-1药物结构，应对该专利作无效处理。

       然而2014年6月，欧洲专利局撤回了默沙东申请的专利异议，判定“878专利”有效，默沙东的PD-1单抗K药（Pembrolizumab，帕博利珠单抗，Keytruda）再次面临被“878专利”及其同族专利锚定的威胁。于是默沙东转而在欧盟的单个国家内不断进行专利挑战。

       作为反击，BMS于2015年7月在美国地方法院对默沙东提出专利侵权诉讼，涉案专利为“994专利”。该专利与“878专利”属于同一个专利家族，其专利内容大致相似。“994专利”有一条关键的权利要求：一种治疗转移性黑色素瘤的方法，包括向患有转移性黑色素瘤的人静脉注射有效量的组合物，该组合物包括人或人源化抗PD-1单克隆抗体和溶液中的增溶剂，其中该组合物的施用可治疗患者的转移性黑色素瘤。

       虽然“994专利”的适应症仅涉及转移性黑色素瘤以及人源化PD-1单抗，但由于“994专利”的在美母案US7595048的权利要求涉及任意人抗PD-1抗体，以及用于治疗任何过表达PD-L1或PD-L2的癌症。因此，BMS可以通过US7595048、EP1537878所要求的专利保护权利 来提起诉讼。最终BMS胜诉，与默沙东达成和解并签署和解协议。

       根据协议要求，2017-2023年默沙东需根据K药的全球销售收入总额，按 6.5%的比例向BMS支付销售分成；2024-2026年，按2.5%支付销售分成。

       好在K药的批准和销售未受败诉影响。K药于2014年9月获FDA批准上市，用于晚期黑色素瘤的治疗。截至今年上半年，K药在美已获批治疗18个瘤种，共计约40余个适应症。从2018年开始，K药销售额开始超过O药，2022年更是突破200亿美元大关，颇有下一代“药王”之势。

       无独有偶，罗氏同样采取支付高额费用的方式与BMS进行了和解。2020年，BMS/小野制药与罗氏就后者的抗PD-L1抗体Tecentriq（阿替利珠单抗）签订了全球专利许可协议。根据协议，罗氏首先向BMS/小野制药支付了3.24亿美元的费用，并需在2026年之前每年支付全球销售净额个位数的特许权使用费。

       有的药企为了避免专利纠纷，则选择与BMS达成专利许可。如2018年，BMS和再生元/赛诺菲达成关于后者PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab）的专利许可，条件包括：再生元/赛诺菲付给BMS 2000万美元首付款+专利许可费，2023年底之前支付给BMS/小野制药8%的Libtayo销售分成，2024-2026年间以2.5%比例上交销售分成。

       PART.

       03

       国产PD-(L)1产品出海

       专利是永远绕不过去的议题

       看到这里，我们可能会有疑问，BMS/小野制药这把火怎么没烧到国内呢？这是因为我国与海外专利制度有很大差异。在美国、欧洲等国家，其专利保护的对象是PD-1靶点。而在国内，由于抗体授权标准严苛，专利则会细致到序列限定型的要求。BMS/小野制药在国内申请的专利，具体到了6条氨基酸序列。在国内开发PD-(L)1产品时，只要避开这6条氨基酸序列即可避免侵权。这也是国内PD-(L)1产品顺利大量涌现的重要原因。

       然而在国产创新药陆续出海的背景下，国内药企必将难以逃避BMS/小野制药的专利网。目前，君实生物和百济神州分别完成了美国FDA对其PD-1药物的生产现场核查。君实生物的合作伙伴Coherus，已在准备特瑞普利单抗在美国商业化的相关工作。百济神州则表示，FDA正在审评对其替雷利珠单抗用于二线治疗食管鳞癌（ESCC）的上市申请，预计将在2023年取得相关监管决定。恒瑞医药也在近日宣布，其卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片的生物制品许可申请（BLA），已经正式获得FDA受理。国产PD-(L)1产品出海，只差临门一脚。

       根据BMS/小野制药的专利布局，O药在美国的专利到期日为2027年6月19日，在日本的专利到期日为2031年3月11日。因此，如何在O药专利到期前，跨越其保护范围，成为国内药企亟需破局的难题。

       从BMS/小野制药缜密布局的专利网，我们可以看到率先研发成功的药企具备较强的先发优势，其更可能依据药物结构及用途，申请较广范围的权利保护要求，以限制后来者。对于国内创新药企来说，如何为自己将来的产品铸造专利护城河，值得学习。另外，作为后来者，在对药物优化、改进的进程中，需时刻关注赛道内既有专利的布局情况，谨慎提防陷入“专利陷阱”。

       总之，整个西方创新药体系能够顺利运行，专利是最为核心关键的因素。药企想要立足美国市场，专利将是永远绕不过去的议题。