8月25日，CDE官网显示，阿斯利康「AZD5335」的临床试验申请获CDE受理。AZD5335是一款由叶酸受体α（FRα）靶向抗体、阿斯利康专有拓扑异构酶1抑制剂AZ14170132组成的抗体偶联药物（ADC）。

       图1. AZD5335临床试验申请状态，来源：CDE官网

       2023 AACR会议上公布的临床前数据显示：AZD5335（2.5 mg/kg, IV, SD）在卵巢癌细胞系异种移植（CDX）中，肿瘤生长抑制（TGI）为75%-94%；在评估的14/17（82%）卵巢癌患者的异种移植模型（PDX）中，中位最 佳肿瘤皱缩>30%。相同或更高剂量下，在FRα低-中表达的两种PDX模型中，AZD5335比基于微管抑制剂（MTI）有效载荷的靶向FRα ADC，具有更优秀的临床前活性。

       01

       ADC潜力靶点FRα

       叶酸受体α（FRα），也称为叶酸受体1（FOLR1），是一种由FOLR1编码，位于细胞膜上的叶酸结合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白），对叶酸有较高的亲和力，可通过受体介导的内吞作用转运叶酸。此外，研究发现FRα还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

       FRɑ在正常组织中不表达或者表达量非常低，但在上皮来源的肿瘤组织中高表达。据Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述，FRɑ在72%-100%的间皮瘤、35%-68%的三阴性乳腺癌、76%-89%的卵巢癌和14%-74%的非小细胞肺癌患者样本中高表达。

       深入研究发现，FRα主要通过以下机制参与肿瘤调控：

       （1）FRα通过内吞途径为癌细胞转运叶酸，内吞后的叶酸通过一碳单位代谢，参与DNA的合成、损伤修复和甲基化；

       （2）FRα参与多种癌症相关信号通路的调控（ JAK-STAT3, ERK1/2 等）；

       （3）FRα高表达可以促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭；

       （4）FR还可能通过作为转录因子和信号分子，直接支持肿瘤细胞的生长——将叶酸送进细胞后，FRα会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育。

       因此，FRα被认为是肿瘤治疗的潜力靶点。

       02

       FRα靶向药研发进展

       已获批药物

       1.Elahere

       目前，全球监管机构针对该靶点仅批准一款药物，即Elahere（mirvetuximab soravtansine，索米妥昔单抗）。该药是一款FRα靶向ADC，由IgG1亚型抗FRα人源化单抗M9346A、抗微管蛋白剂DM4（一种美登素衍生物）和连接子三部分组成。于2022年11月获FDA作为一种单药疗法加速批准，用于治疗先前已接受过1-3种全身治疗方案、FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌成人患者。

       图2. Elahere作用机制示意图，来源：药渡数据库

       今年5月，ImmunoGen宣布评估Elahere与化疗在接受过一至三线治疗、FRα阳性铂类耐药卵巢癌患者中，安全性和疗效的3期验证临床试验MIRASOL取得积极顶线数据。结果显示：与化疗相较，Elahere可在统计上显著改善患者的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）与总生存期（OS）。基于此，ImmunoGen计划在今年下半年于欧洲递交上市许可申请（MAA），并向FDA递交补充生物制剂许可申请（sBLA），以将Elahere的加速批准转换为完全批准。

       Elahere由ImmunoGen开发。2020年10月，华东医药与ImmunoGen签署战略合作协议，获得该药在中国大陆、香港、澳门和台湾地区，独家临床开发和商业化权益。目前，该药用于治疗既往接受过1-3种系统治疗的FRα阳性的铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的上市申请，正在国内接受优先审查。据ImmunoGen财报显示，Elahere市场表现不错，远超其2023年全球总销售额为6200万美元的预测，今年上半年销售额高达1.069亿美元。

       此外，目前全球还有多款FRα靶向药已进入临床试验，详见下表。在研FRα靶向药药物类型多样，涉及化药、单抗、ADC、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法等。

       表1. 全球已经入临床试验的FRα靶向药，来源：药渡数据库（不完全统计）

       在研 III期临床

       1.Arfolitixorin

       在研FRα靶向药中，仅Arfolitixorin进入3期临床。Arfolitixorin（[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，Modufolin）是一种基于叶酸的新颖化合物，用于提高癌症治疗中抗代谢药物的疗效，并减少其副作用。2021年11月，该药被FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）。

       在研 II期临床

       1.Farletuzumab ecteribulin

       进入2临床的FRα靶向药相对较多。其中Farletuzumab ecteribulin是卫材开发的首 款ADC，由卫材自主研发的靶向FRα的farletuzumab（一种人源化IgG1单克隆抗体）、酶可裂解的连接子和卫材自主研发的抗癌药艾立布林组成。

       临床前研究表明，Farletuzumab ecteribulin显示出旁观者效应，对FRα阳性癌细胞周围的FRα阴性癌细胞，具有抗肿瘤活性。已公布的I期临床数据显示，该药对晚期实体瘤的ORR高达45.5%。2021年6月，卫材与BMS签订价值高达35亿美元的全球独家战略合作协议，共同开发和商业化该产品。

       在研 II期临床

       2.ELU001

       ELU001是基于Elucida Oncology递送技术C’Dot开发的一款药物，已公布的其在FRα过表达实体瘤患者中的I期临床试验数据显示，ELU001具有差异化的安全性，避免了与靶向FRα的抗体偶联药物，以及使用拓扑异构酶1有效负荷的抗体偶联药物相关的多种正常组织毒性。在试验中，未观察到间质性肺病、周围神经病变、肝脏、肾脏、心脏或眼部不良事件。而且，新的临床前数据表明，ELU001还具有治疗脑转移肿瘤的潜力。

       在研 II期临床

       3.PRO1184

       PRO1184是一款以叶酸受体α（FRα）为靶点、以依喜替康为有效载荷，采用普方生物自主研发的新型亲水性连接子的ADC。在临床前模型中 ，PRO1184展示出在不同肿瘤类型、组织学和靶标表达水平上的强大疗效，并具有良好的耐受性，有望成为治疗以FRα为靶点的实体瘤的潜在候选药物。

       在研 II期临床

       4.luvelta

       Luveltamab tazevibulin（luvelta）是一种新型靶向FRα的ADC，具有稳定的可裂解接头和3-aminophenyl hemiasterlin弹头（DAR=4），可诱导细胞毒性和免疫细胞死亡。luvelta使用位点特异性偶联技术，旨在针对广泛FRα表达晚期卵巢癌（OC）。

       2023 ASCO上公布的I期剂量扩展研究（NCT03748186）结果显示：luvelta针对Frα阳性的晚期卵巢癌（定义为肿瘤比例评分>25%）患者的ORR达到37.5%。

       2021年12月，天士力与Sutro Biopharma达成合作，获得其靶向叶酸受体α（FRα）的luvelta，在中国大陆及港澳台的独家开发和商业化权益。今年6月，luvelta在国内申报临床。

       在研 II期临床

       5.CBP-1008

       CBP-1008是同宜医药开发的第一款双配体偶联药物（Bi-XDC），以FRα和TRPV6为靶点。临床前研究显示：CBP-1008具有显著的肿瘤抑制作用和可接受的安全性。

       已公布的CBP-1008治疗晚期恶性实体瘤的I期临床研究，结果显示：101例卵巢癌患者中，82例可用于评估疗效，其中21例患者达到部分缓解（PR），30例患者达到了疾病稳定（SD）。ORR和DCR分别为25.6%和62.2%，中位无进展生存期（mPFS）为3.7个月。在34例FRα表达≥25％且既往治疗线数≤3的卵巢癌患者中，ORR为32.4％，mPFS仍为3.7个月。

       进入I期临床的FRα靶向药，包括：IMGN151、BAT8006、UB-TT170等。IMGN151是ImmunoGen开发的下一代靶向FRα的ADC，在上一代FRα靶向ADC Elahere基础上优化后，旨在提高对FRα低表达患者的疗效。

       在研 I期临床

       1.BAT8006

       BAT8006是由百奥泰自主研发的重组人源化抗FRα抗体与毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过可剪切连接子连接而成。一系列临床前研究表明：BAT8006具有良好的稳定性及安全性，且具有高效的抗肿瘤活性。BAT8006所携带的毒性小分子拓扑异构酶I抑制剂，具有很强的细胞膜渗透能力，当杀伤靶点癌细胞后可以释放出来并进一步杀死附近的癌细胞，产生旁观者效应，可有效地克服肿瘤的异质性。

       《OncLive》上发表的BAT8006治疗卵巢癌和其他晚期实体瘤的I期试验，数据显示：在所有可评估患者（n=29）中，接受BAT8006治疗患者的ORR达到了31.0%，疾病控制率（DCR）高达86.2%。在15例卵巢癌患者中，其中12例的FRα表达水平在25%以上，ORR为58.3%，DCR高达91.7%。

       在研 I期临床

       2.AMT-151

       AMT-151由普众发现与联宁生物联合开发，是一款靶向FRα的ADC，以普众发现自主研发的重组人源化抗体和新型毒素分子（DUO-5）为有效载荷，采用联宁K-lock定点偶联技术。目前，该药正在海外针对晚期实体瘤开展1期临床研究。

       在研 I期临床

       3.ITIL-306

       ITIL-306是Instil Bio的首 个基因工程共刺激抗原受体TIL（CoStAR-TIL）疗法，采用新型专有共刺激抗原受体（CoStAR）设计，由FRα激活，以提供强大的共刺激信号。在具备天然TIL的优势的同时，ITIL-306又能够增强细胞因子释放、提升TIL在肿瘤微环境中的活性。

       在人异种移植小鼠实体瘤模型中，ITIL-306表现出良好的抗肿瘤活性和持久性，并且避免了由高剂量IL-2输注带来的风险，具有更低的毒副作用。2022年6月，ITIL-306在美国获批临床，用于治疗NSCLC、肾细胞癌（RCC）和卵巢癌。但受制造问题影响，2022年12月Instil Bio自愿暂停ITIL-306临床研究的招募。

       此外，目前全球还有多款FRα靶向药处于临床前阶段，如Zymeworks的ZW191、Iksuda Thearpeutics的IKS-012。ZW191是新型FRα靶向ADC，由人源化IgG1抗体与基于喜树碱的新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519，通过可裂解的连接子偶联而成，DAR值为8。2023 AACR上公布的临床前数据显示：与其他ADC中使用的FRα靶向抗体相比，ZW191具有更强的肿瘤球体穿透性、细胞内化和有效载荷传递性。在代表FRα表达范围的CDX和PDX模型中，ZW191显示出令人信服的抗肿瘤活性。

       03

       小结

       作为潜力抗肿瘤药物研发靶点，FRα已迎来首 款药物Elahere。但FRα靶向药的研发并不顺利，2013年卫材研发FRα靶向单抗Farletuzumab，相继在上皮性卵巢癌、肺癌临床试验中失败。2014年，Endocyte公司FRα靶向小分子偶联药物Vintafolide，因未达到无进展生存期主要终点宣告失败。

       Elahere的获批给FRα靶点布局企业带来新的希望，整体来看目前FRα靶点布局企业并不多，进入临床阶段的药物不足20款。期待随着企业不懈的努力，未来有更多的FRα靶向药获批上市，造福广大肿瘤尤其是卵巢癌患者。