辉瑞danuglipron滑铁卢引发的连锁反应

       辉瑞每日两剂的口服减肥药danuglipron的临床终止，在行业内部迅速引发了明显的连锁反应。

       月初（12月1日），辉瑞宣布，终止他们的口服减肥候选药danuglipron（图1）每日两剂的临床试验，因为其减重效率与已经上市的Wegovy和Zepbound相比相形见绌，而且在临床试验过程中发生了大量因副反应导致的受试者退出Danuglipron的临床结果显示，26 周时安慰剂调整后的体重减轻率为5% 至 9.5%，32 周时为 8% 至 13%。

       辉瑞的决定一经公布，其股价暴跌6.1%，创造出了2020年6月以来的跌幅纪录，而辉瑞的股价也跌至了自2020年3月以来的最低值，公司市值蒸发了近100亿美元。

       当然，Danuglipron带来的影响也绝不局限于辉瑞一家。就在辉瑞股价因为danuglipron的不佳答卷而倍受影响的同时，其它开发口服减肥药的制药企业，他们的股价却因为danuglipron这个直接竞争对手的受挫而抟扶摇直上。

       尽管辉瑞表示，danuglipron每日一剂的口服药临床试验仍在进行之中，但其每日两次的临床试验已经中途夭折，这为其它开发口服减肥药的生物制药公司创造了更大的生存空间。原本被挤压在GLP-1注射剂和辉瑞口服药开发之间的狭小空间，因为辉瑞闪身，让开的这条华容道又突然柳暗花明起来。

       同时，更值得注意的是，在终止danuglipron每日两剂开发之前，辉瑞已经在6月份放弃了他们的另一款小分子减肥药资产lotiglipron，理由是肝脏毒性导致的安全性问题。高盛的分析师对于danuglipron出师未捷身先死的处境做出的无情结论，即“在开发口服减肥药和新一代减肥药的道路上，辉瑞落后于诺和诺德、礼来以及许多其它开发商好几年。”并指出，辉瑞有可能将战略重心转移到对拥有临床资产的代谢领域公司的收购上面来。

       谁将成为辉瑞收购的目标？

       在绣球落下之前，一干新一代减肥药开发商们的股票价格已经似乎“春江水暖鸭先知”了。

       Viking Therapeutics 正在开发一种口服减肥药物，目前正处于一期试验阶段，其股价在danuglipron曝出负面 消息的那一天（12月1日周五）上涨了6.5%，接下来的周一又涨了 15.9%。

       Terns Pharmaceuticals 种口服肥胖药物处于一期试验中，股价在上周五“于我心有戚戚焉”地上涨 17.3%，周一继续上涨 16.3%。

       Structure Therapeutics 的减肥药正在进行 2 期试验，周五其美国存托凭证上涨 7%，周一上了涨 7.7%。

       Altimmune 在宣布其减肥药 2 期试验的积极数据后，他们的股价周五上涨 13%，周一上涨 29.7%。

       不同的生物技术公司正在开发的减肥药思路虽各有不同，但在如今这个“一切看起来皆有可能”的GLP-1初开时代，谁都无法保证最终胜者会是谁。分析师们也纷纷开始猜测辉瑞究竟想收购哪一家。Oppenheimer的分析师在最近的一份报告中写道，Viking Therapeutics最可能会向辉瑞提供具有吸引力的投资组合，毕竟Viking 药物的第一阶段数据将于明年初公布。

       当然，在减肥药这个日进斗金的市场，渴望“取一瓢饮”的制药巨头绝非辉瑞一家。12月4日，罗氏宣布以 27 亿美元收购美国私人生物技术公司 Carmot Therapeutics，后者正在开发多种减肥药，包括目前处于临床1期的每日一次的口服药CT-996。阿斯利康下手更早，早在去年 11 月，他们就宣布与中国生物科技公司 Eccogene 签订了许可协议，开发一种每日一次的口服减肥药。

       研发蜀道难，收购走捷径？

       通常情况下而言，面对临床失败的挑战，大型制药企业往往会迅速调整其战略，将重心转向并购目标，以谋求新的增长机会和业务多元化。这种战略调整对可能市场带来深远影响，涉及到被收购公司的股价、市场竞争格局以及整个制药并购市场的活跃度。

       但是，在Wegovy和tirzepatide为代表的减肥药注射剂上市之后，后来者想要在减肥市场占据一席之地，单纯地从减重数据的角度恐怕很难再有明显的提升空间。毕竟这两款注射剂的减重效果已经逼近减肥手术了，而且礼来的管线产品retatrutide在其临床试验中已经达到了24%的减重高度。其它开发商将不得不面对另辟蹊径的方式进军减肥药这个庞大的市场，其中口服递送是目前最被看重的领域之一。

       诺和诺德已经拥有了一款口服semaglutide产品Rybelsus，针对的是2型糖尿病。在开发GLP-1口服制剂的领域，诺和诺德可以说领先了对手几个身位。而Semaglutide在减肥领域直接的竞争对手，即礼来的tirzepatide，目前尚未在开发口服制剂的方面有什么动作，而是在其小分子候选药orforglipron上。

       目前，Orforglipron 目前正在进行不少于八项 III 期试验：其中四项针对糖尿病，两项针对肥胖症，两项针对同时患有这两种疾病的患者。这些试验总共招募了一万多名患者，所有试验均计划于 2025 年完成，其中一些试验的中期数据可能会在明年公布。根据 Evaluate Pharma 的数据预测，orforglipron的2028糖尿病的销售额将达到 13 亿美元，肥胖症的销售额将达到 5.25 亿美元。

       另外，口服减肥药方面，除了诺和诺德与礼来两款头部创新药外，还有前文中提到或将成为辉瑞收购潜在目标的Structure Therapeutics，其 GLP-1受体激动剂 GSBR-1290，目前正在肥胖/超重的 2 型糖尿病患者中进行 I/II 期试验，IIa 期糖尿病的主要数据即将公布。

       瑞士生物技术公司 BioLingus AG 正在开发 liraglutide（GLP-1受体激动剂）的舌下而非口服制剂。诺德销售的皮下糖尿病药物 Victoza 的活性成分也是liraglutide。BioLingus针对 2 型糖尿病患者的 I/II 期试验可能会在明年公布。

       罗氏27 亿美元收购 Carmot的主要资产包括 CT-388和CT-996，前者是一种每周注射一次的 GIP/GLP-1受体激动剂，已在 I 期临床试验中显示出对患有或不患有 2 型糖尿病的肥胖患者的功效；后者是口服GLP-1受体激动剂，目前正处于超重/肥胖患者和 2 型糖尿病患者的 I 期试验中，数据可能会在一年后公布。

       阿斯利康从Eccogene收购的资产ECC5004是每一次口服小分子GLP-1受体激动剂。阿斯利康不仅打算在糖尿病和肥胖症领域取得进展，还计划将其与口服 PCSK9 抑制剂组成联合疗法治疗高胆固醇。

       未来展望

       多肽减肥药未来的发展目标可能表现在以下几个方面：

       在减重数据的基础上实现高质量的减重表现，即“瘦体重”的保持甚至增长

       口服减肥药的开发（表1）

       对于肥胖症异质性的深入理解和开发

       新靶点的发现

       对心血管疾病的功效开发

       副作用的控制

       对于体重反弹的深入理解与对策

       降低价格

       表1. 针对糖尿病或肥胖症的肠促胰岛素类口服候选药开发一览表

       数据来源：药智数据、企业公告等公开数据整理