CAR-T细胞疗法，正在上演「冰与火」之歌。

       一边是火热的行情，阿斯利康斥资12亿美元高溢价收购亘喜生物，既扩充了细胞疗法管线，也打响了跨国药企全资收购中国创新药企“第一枪”；另一边，CAR-T领域又面临着包括CMC问题、安全性问题和FDA审查更加严格等诸多挑战。

       两则消息叠加来看，都预示着细胞疗法领域将在未来发生重大变化。

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       溢价86%收购，

       亘喜生物凭什么？

       近日，阿斯利康宣布将以总交易价值约12亿美元收购亘喜生物，在2024年第一季度完成交割后，后者将作为其全资子公司继续在中国及美国运营。

       根据最终协议条款，如果这笔首付款以及潜在的或有价值付款达成的话，合计交易价值约为12亿美元，较亘喜生物在2023年12月22日的收盘价溢价86%，比60天的VWAP溢价192%。

       亘喜生物之所以获得认可，在于极具差异化优势，涉及技术平台、靶点、适应症、生产工艺等诸多方面。

       阿斯利康正是看中亘喜生物开创性的CAR-T技术平台（包括自体FasTCAR、同种异体TruUCAR、SMART CART?），布局的GC012F（BCMA/CD19双靶点自体CAR-T）等多个差异化管线，尤其是差异化的生产工艺，以及治疗癌症和自身免疫性疾病的潜力。

       例如，FasTCAR是亘喜生物的“次日生产”自体CAR-T技术平台，有望解决与自体疗法相关的迫切挑战，包括生产时间长、制备质量欠佳、治疗成本高和T细胞健康度差等，且未来有望应用于治疗罕见病。

       相较于传统CAR-T生产过程，FasTCAR技术能将自体CAR-T细胞生产时间从行业标准的1到6周，显著缩短到次日生产完毕，有效解决了长期困惑行业的难题。

       另外，CAR-T产品生产成本高、治疗费用高，以及迟迟未能攻入实体瘤领域，也是制约CAR-T行业发展的难题。

       目前，CAR-T细胞疗法针对的适应症大多为血液肿瘤，尤其是大B细胞恶性肿瘤，市场天花板受限，且靶点较为集中，同质化竞争激烈。这就使得布局了市场空间更为广阔的肿瘤、自免等疾病的CAR-T疗法相当吃香。

       亘喜生物研发的GC012F不仅是差异化的双靶点，具备同类最优潜力，还有望变革性地为癌症和自免疾病（难治性系统性红斑狼疮）治疗带来深入且持久的效果，并具备差异化的安全性优势，自然得到国际市场的认可。

       图1 亘喜生物研发管线

       图片来源：公司官网

       这都得益于亘喜生物的同种异体CAR-T疗法专有平台TruUCAR，能以较低成本打造出“通用型”产品，且可随时用于癌症患者的治疗，扩大了药物可及性。

       另外，亘喜生物还拥有第二代增强型CAR-T技术模块SMART CART?，可针对性攻克实体瘤治疗的重重挑战，包括免疫抑制性肿瘤微环境负面影响T细胞激活及存活、实体肿瘤异质性，以及难以渗透到肿瘤内部等问题。

       除了收购亘喜生物外，2023年阿斯利康还有不少布局：

       6月，与Quell Therapeutics达成最高超20亿美元的协议，共同开发有可能治愈I型糖尿病和炎症性肠病的用于自免疾病的自体多模块Treg细胞候选疗法；11月，与Cellectis达成合作和投资协议，以加速在肿瘤学、免疫学和罕见病等高度未满足需求的领域开发下一代疗法。

       CAR-T赛道的火热，从阿斯利康的动作频频就可窥见一斑。但与此同时，近几个月负面 信息频发，又让CAR-T领域面临“寒冬”的窘境。

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       当下，CAR-T疗法面临诸多挑战

       从行业整体环境看，CAR-T领域正面临着诸多境况，包括CAR-T项目被暂停或削减，CMC（药物生产过程及工艺控制）和安全性问题频发，甚至已有CAR-T公司出现运营困难。

       有市场观点认为，CMC往往是尚未成熟的新兴技术和创新药物的主要挑战。CAR-T也是如此。

       全球首 款CAR-T疗法Kymriah于2017年8月获FDA批准上市，距今仅6年时间，可谓是相当年轻的新兴领域。

       再加上，CAR-T疗法属于个性化的高端定制化抗癌品种，流程工艺复杂且治疗费用高昂，至今未能纳入国家医保，市场潜力尚未真正打开，从而导致CAR-T公司现金流吃紧。

       图2 全球CAR-T产品情况

       图片来源：粤开证券

       CAR-T行业发展受到限制，原因是多方面的。其中一项重要因素，便是CAR-T疗法存在规模化生产和供应等诸多壁垒，具体表现在生产环节多（包含质粒生产、病毒载体生产和细胞工艺）、工艺复杂难度大且质控环节要求严格、需要大量人工操作且培训费用高，从而导致出现生产成本高昂、产能不足等难题。

       在细胞疗法的成本中，开发生产环节就占到总成本的80%，其中质粒生产、病毒工艺、细胞制备分别占比10%、40%、15%，临床申报整体方案（工艺开发、稳定性研究、质量控制、CMC材料撰写和准备等）占比15%。

       图3 细胞疗法成本拆分——以大规模的CAR-T生产为例

       图片来源：中信证券

       此外，FDA对CAT-T疗法临床数据和CMC要求更高，也是导致行业陷入窘境的重要因素。

       此前就有CAR-T公司的产品被FDA审查总生存期（OS）数据，影响了上市进度。所谓OS数据是评估治疗效果的重要指标之一，它衡量了患者从接受治疗开始到死亡的时间长度。通过审查OS数据，FDA可以评估CAR-T疗法对患者生存期的改善程度，即治疗的效果，以及安全性。

       这意味着，CAR-T疗法仅凭无进展生存期（PFS）或者客观缓解率（ORR）这一主要终点就能获批上市的时代或将成为过去。

       不过，FDA的严格审查也在意料之中，毕竟CAR-T疗法属于个性化治疗，作为自体细胞疗法，每个产品都是独立批次，必然需要完整的质量检测、批准流程，以及严格的质控检测环节。

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       结语

       CAR-T细胞疗法展现出的巨大发展潜力，吸引了不止阿斯利康一家跨国制药巨头入局，还有积极参与其中的中国药企。

       但在火热的行情背后，作为正在步入成熟的CAR-T细胞疗法，也面临着诸多挑战。

       不过，从行业发展角度看，目前涉及方方面面的严格审查，表明CAR-T公司不能只重临床，还得重视质量，这不仅对保障患者安全具有重要意义，也是行业不断走向成熟的必经之路。

       而阿斯利康收购亘喜生物的意义，不仅在于开创了MNC收购中国Biotech的新局面，更重要的还是在CAR-T行业整体环境放缓的背景下，或许能给其他同行该如何自处、采取何种措施应对挑战的启示。