2023年对于多肽和拟肽类新药来说，算得上一个丰收之年。

       在这一年中，FDA的CDER一共批准了55款新分子实体（NME）药物，其中包括6款多肽拟肽类NME药物，占据CDER今年批准的新分子实体药物的11%。CDER在2022年只批准了3款多肽和拟肽类药物。

       2023年，获得CDER审批的多肽和拟肽类新分子实体药物如下：

       01

       Daybue（Trofinetide，曲芬肽）

       开发商：Acadia Pharmaceuticals

       审批时间：2023-03-10

       适应症：雷特综合征

       递送方式：口服液(200 mg/ml)。35-50 kg:10000 mg（50 ml）;≥50 kg:12000 mg(60 ml)

       雷特综合征是一种罕见的（万分之一）散发性神经发育障碍，其特征是早期生长和发育正常，随后活动退化，主要影响运动、认知和沟通技能。

       它是女性智力障碍最常见的遗传原因之一，仅次于唐氏综合症。

       所有雷特综合征病例几乎都归因于X染色体上甲基CpG结合蛋白2（MECP2）的从头突变，其导致智力障碍的机制尚未完全清楚。

       Trofinetide今年3月被FDA批准用于治疗2岁及以上儿童的雷特综合征。这是治疗雷特综合症的里程碑式事件，因为Trofinetide是第一个、也是唯一一个被批准的雷特综合征疗法。在审批过程中，FDA授予了trofinetide优先审评、孤儿药和快速通道认定的头衔。

       Trofinetide是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸(GPE)的水溶性类似物。GPE多肽是大脑中胰岛素样生长因子1(IGF -1)裂解的N端三肽，在最小剂量下即可发挥神经保护作用。

       Trofinetide治疗雷特综合征的作用机制尚不完全清楚，但据认为其作用原理与GPE相同，但半衰期更长。

       Trofinetide使用了非天然氨基酸2-甲基脯氨酸替代了天然化合物中的脯氨酸。许多研究表明，Trofinetide通过增强突触活性、恢复突触结构、抑制大脑中炎症化合物的影响、增加抗氧化反应、减少损伤引发的细胞死亡以及增加中枢IGF -1的存在来发挥作用。

       02

       Rezzayo（Rezafungin，瑞扎芬净）

       开发商：Melinta Therapeutics/Cidara Therapeutics

       审批时间：2023-03-22

       适应症：念珠菌血症和侵袭性念珠菌病

       递送方式：静脉注射（每周一次，200 mg）

       今年3月22日，FDA批准了Melinta和Cidara的Rezzayo，这是每周一次的新型棘白菌素抗真菌药物，通过静脉注射，用于治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的成人患者。

       Rezzayo是十多年来第一个被批准用于此适应症的新治疗方案，是一个里程碑式的事件。

       侵袭性念珠菌病是一个统称，是指由多种念珠菌属引起的一组感染性疾病。念珠菌血症可能是其中最常见的感染，当念珠菌进入血液并感染内脏时就会产生这种感染，包括眼睛、心脏、大脑和肾脏。由于免疫功能低下的人和接受侵入性医疗程序的人的数量不断增加，它们的发病率在世界范围内不断增加，因为这些人更容易受到此类感染。其症状可能很难被发现，与其他常见感染相似，包括发烧、疼痛和虚弱等。

       目前的治疗选择仅限于3种抗真菌药物：棘白菌素类、多烯类和唑类，其中后者是唯一可口服的抗真菌类药物。由于耐药菌株的增加，大多数疗法变得越来越无效。

       Rezzayo的获批解决了治疗念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的未满足需求，为治疗这些致命的真菌感染提供了新的选择。

       Rezzayo目前已经上市，每瓶（200 mg）批发采购成本（WAC）为1950美元。

       03

       Paxlovid（nirmatrelvir&ritonavir）

       开发商：辉瑞

       审批时间：2023-05-25

       适应症：Covid-19

       递送方式：口服

       虽然Paxlovid在2021年12月22日获得了FDA的紧急使用授权，但正式获批却是今年5月25日的事情。

       Paxlovid是一种用于治疗COVID-19的抗病毒药物，帮助减少发展为严重的COVID-19。Paxlovid的作用是阻止病毒(SARS-CoV-2)繁殖。诊断出COVID-19后应尽快服用Paxlovid。它是为了减少症状的严重程度或避免严重疾病的发生。

       Paxlovid的两种有效成分nirmatrelvir和ritonavir都是拟肽分子。Nirmatrelvir是起到抗病毒的分子，可以阻止SARS-Cov-2病毒繁殖。Nirmatrelvir是SARS-CoV-2主要蛋白酶(Mpro)抑制剂，通过在疾病早期抑制病毒复制来防止进展为严重的COVID-19。Nirmatrelvir中最核心的部分在于它的氰基，这也赋予了nirmatrelvir共价药物的身份。氰基在与底物蛋白酶结合后，会与其相应位置上的巯基之间发生共价反应，产生硫代亚胺酸脂，从而抑制了蛋白酶的生物学活性。

       Paxlovid中的一个拟肽活性物质是ritonavir，它被广泛用作其他蛋白酶抑制剂（例如nirmatrelvir）的药代动力学增强剂。Ritonavir可以通过抑制CYP3A4酶对于nirmatrelvir的酶促降解，保护nirmatrelvir充分发挥口服蛋白酶抑制剂的药理学功效。通过抑制CYP3A4对于有效成分nirmatrelvir的降解，ritonavir利用了这种“舍车保帅”的方式实现了拟肽类药物的口服递送。

       04

       Posluma（flotufolastat F 18）

       开发商：Blue Earth Diagnostics

       审批时间：2023-05-25

       适应症：前列腺癌患者的正电子发射断层扫描成像

       递送方式：静脉注射

       Posluma（flotufolastat F 18）是一种前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向正电子发射断层扫描（PET）成像剂，适用于具有PSMA阳性病灶的可能存在转移的前列腺癌患者。Posluma是一种透明、无色的拟肽溶液，浓度为8mCi/ml至158mCi/ml，用于静脉注射。

       Posluma这种放射 性诊断剂通过专有的放射 性混合(rh)技术开发。其有效成分flotufolastat F 18为拟肽分子，通过与表达PSMA的细胞（例如前列腺癌细胞）结合实现显像目的。

       Flotufolastat F 18是一种优化的PSMA靶向分子，标记有放射 性氟18(18F)。这是一种发射正电子β+粒子的放射 性同位素，放射 性同位素核中的一个质子转变成中子，释放出一个正电子和一个中微子。这种正电子β+衰变的同位素是正电子发射体，通常用于正电子发射断层扫描（PET扫描）等医学成像技术。在这些技术中，正电子与负电子相遇并湮灭，产生两个γ射线，这些γ射线被探测器用于生成图像，以便观察组织和器官的代谢活动。可使用PET进行检测，它可以对前列腺和前列腺癌可能进展的身体其他部位进行成像。

       05

       Aphexda（Motixafortide，莫替沙福肽）

       开发商：BioLineRx

       审批时间：2023-09-08

       适应症：多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植

       递送方式：皮下注射

       Aphexda的有效成分Motixafortide是一个二硫键构建的环肽。它是十年来美国批准的第一个针对多发性骨髓瘤干细胞动员的创新药物。FDA于今年9月8日批准了Aphexda与filgrastim(G-CSF)联合使用，将造血干细胞动员至外周血，用于多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植。

       多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤。自体干细胞移植(ASCT)是多发性骨髓瘤标准治疗模式的一部分，可延长这种癌症类型患者的生存期。ASCT的成功取决于治疗过程中干细胞的充分动员，高达47%的患者在一次单采术后收集用于ASCT的造血干细胞目标数量不足。

       Aphexda与filgrastim的联合疗法，通过提供更可靠的干细胞动员来应对造血干细胞数量不足的挑战。Motixafortide是CXCR4（C-X-C化学因子受体4）拮抗剂，可阻断其同源配体C-X-C趋化因子配体12(CXCL12)的结合。CXCL12和CXCR4在人类造血干细胞离开和返回骨髓室的运动中发挥作用。Motixafortide的长受体占据能力可以将造血干细胞动员到外周血中，用于多发性骨髓瘤患者的收集和移植。

       06

       Zilbrysq(Zilucoplan)

       开发商：UCB

       审批时间：2023-10-17

       适应症：成人全身性重症肌无力

       递送方式：皮下注射

       2023年10月17日，FDA批准了UCS的Zilbrysq用于治疗抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体阳性的成人全身性重症肌无力(gMG)。Zilucoplan是第一个每日一次皮下注射的gMG靶向C5补体抑制剂。

       作为补体C5抑制剂，环肽药物zilucoplan通过靶向作用机制抑制补体介导的神经肌肉接头损伤。与静脉注射治疗相比，自行治疗可以显著提高患者依从性。与单克隆抗体C5抑制剂不同，zilucoplan作为一种多肽药物，可以与静脉注射免疫球蛋白和血浆置换同时使用，无需补充给药。

       全身性重症肌无力(gMG)是一种罕见、慢性、异质性、不可预测的自身免疫性疾病，其特征是神经肌肉接头(NMJ)功能障碍和损伤。gMG疾病病理学的驱动因素包括补体级联、免疫细胞和致病性免疫球蛋白G(IgG)自身抗体。全球重症肌无力患病率为每100万人中有100-350例。

       2019年，zilucoplan被FDA授予孤儿药资格，用于治疗重症肌无力。2023年12月1日，zilucoplan获得了欧盟委员会针对gMG的批准。