睡眠障碍是指睡眠质量异常或睡眠时发生某些临床症状，如睡眠减少或睡眠过多、睡眠相关运动障碍等，后者包括睡眠行走、睡眠惊恐、不宁腿综合征等。其中最主要最常见的是失眠障碍，以持续睡眠时间过短、早醒以及入睡困难为最主要的3个症状。失眠治疗有躯体治疗(包括药物治疗、物理治疗等) 、心理治疗或者心理治疗联合躯体治疗的综合治疗等。虽然美国内科医师学会将认知行为疗法确定为失眠的一线治疗方法。但由于认知行为疗法存在费用高、咨询时间长、缺乏训练有素的提供者及不能立竿见影等弊端，难以在临床开展。因此，药物治疗依然广泛应用于是失眠治疗。

       目前推荐在临床常用的治疗失眠药物包括苯二氮䓬受体激动剂、褪黑素及褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、组胺拮抗剂及抗焦虑、抗抑郁类药物。对单纯失眠患者，一般首选非苯二氮䓬类药物或褪黑素受体激动剂单药治疗，当单药治疗效果不佳时考虑联合不同作用机制的镇静催 眠药治疗；对合并情绪障碍患者，需根据症状选择苯二氮䓬类药物或联合具有镇静作用的抗抑郁药、抗精神病药物治疗。

       1、苯二氮䓬受体激动剂

       苯二氮䓬受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BzRAs）作为临床上最常用于治疗失眠的药物，可分为苯二氮䓬类药物（benzodiazepine drugs，BZDs）与非苯二氮类药物（nonbenzodiazepine drugs，NBZDs）。

       临床常见用于失眠治疗的BZDs有阿普唑 仑、艾司唑 仑、劳拉西 泮、氯硝西 泮等，主要适用于入睡困难和睡眠维持障碍的成年患者，尤其适用于伴有焦虑症的失眠患者。BZDs 通过非选择性结合苯二氮䓬受体，增加γ- 氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）受体的亲和力，促进氯离子内流，导致苯二氮䓬受体所在神经元出现超极化，起到镇静催 眠、抗焦虑和肌肉松弛等药理作用。BZDs 可以缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒，增加总睡眠时间，但深度睡眠时间减少，患者服用后虽然觉得入睡改善、睡眠时间延长，但睡眠质量仍较低。BZDs可能会导致日间思睡、头晕、乏力和认知功能下降，老年患者还可能增加跌倒、骨折的风险。长期使用BZDs 的患者可能形成心理和躯体依赖，且部分患者在停药后出现严重的戒断症状，出现反跳性失眠和焦虑情绪加重，因此长期服用BZDs 的患者需缓慢撤药。美国医师协会在失眠药物治疗指南列出批准治疗失眠的BZDs 有艾司唑 仑、 氟 西泮、 夸西 泮、 替马西 泮和三唑 仑。

       NBZDs通过选择性结合苯二氮䓬受体，抑制睡眠中枢产生镇静催 眠作用，但一般不具有抗焦虑作用。临床上常见的NBZDs 有唑 吡坦、扎来普 隆、佐匹 克隆和右佐匹 克隆， NBZDs的半衰期较短，白天残留镇静作用少见，尤其唑 吡坦和扎来普 隆对改善入睡困难效果满意，但对睡眠维持作用不大，佐匹 克隆和右佐匹 克隆半衰期稍长，对入睡困难和睡眠维持障碍均有作用。

       2、褪黑素和褪黑素受体激动剂

       褪黑素作为重要的生理性睡眠调节因子，其昼夜节律的变化与睡眠节律密切相关。褪黑素由松果体分泌，呈昼少夜多的节律，凌晨2～3点分泌达到高峰，主要作用于下丘脑的褪黑素受体，调节睡眠-觉醒周期。研究发现，外源性褪黑素可能对缩短睡眠潜伏期、增加总睡眠时间有效，但临床观察发现大多数患者对于失眠治疗效果不满意，可能更适合睡眠节律失调的失眠患者。褪黑素主要通过2个高亲和力膜受体MT1和MT2发挥其生理作用。视交叉上核在光-暗循环周期的调控下，通过激活 MT1 和(或MT2) 受体反馈回细胞核以调节睡眠和昼夜节律周期。雷美替胺是首 个获准上市的选择性褪黑素受体激动剂，已被 FDA 批准用于治疗失眠，主要改善入睡困难，但在国内未上市。该药物可缩短睡眠潜伏期，增加总睡眠时间，不良反应有头晕、思睡、疲劳、头痛、恶心，加重原发性抑郁症患者的抑郁症状和自杀观念等。阿戈美拉汀是国内仅有的一种褪黑素受体激动剂，具有激动褪黑素受体（MT1/MT2）和5-HT2C受体拮抗的双重机制，研究发现，阿戈美拉汀可改善睡眠维持障碍，增加深睡眠和总睡眠时间、减少入睡后总觉醒时间、提高睡眠效率，因此对有入睡困难患者需联合苯二氮䓬受体激动剂效果更佳。由于该药同时是抗抑郁药，对失眠伴轻中度焦虑抑郁患者可起到改善睡眠和情绪的双重作用，但需注意使用该药物需监测肝功能，对肝功能损害者禁止使用。

       3、食欲素受体拮抗剂

       食欲素( Orexins，OX) 主要由下丘脑外侧、背侧和弯窿区分泌，又称下丘脑分泌素，被称为下丘脑的"觉醒启动区"，可促进食欲且具有促醒作用，对维持长期觉醒很重要，食欲素的生成减少将导致发作性嗜睡和不规则快速眼动睡眠。研究表明，大鼠脑脊髓液内和下丘脑外侧、丘脑内侧的细胞外食欲素A水平呈显著的日节律变化，在黑暗期慢慢上升，在光照期慢慢下降。说明食欲素可调节睡眠-觉醒周期，正常睡眠的控制有赖于下丘脑的食欲素的调节。食欲素能神经元投射最密集的地方是蓝斑核，食欲素A可以通过激活蓝斑去甲肾上腺素能细胞促进觉醒，单胺能和胆碱能神经核是食欲素受体富集区，食欲素神经元在睡眠时保持静息，在即将觉醒前开始放电，在觉醒和睡眠剥夺时活跃。睡眠剥夺通过突触前和突触后机制可以改变食欲素神经元的兴奋性，食欲素可促使前额皮层神经元放电，并通过激活组胺能、去甲肾上腺素能和血清素促进觉醒。食欲素受体拮抗剂只选择性地阻断食欲素受体，食欲素的拮抗剂可改善失眠，提高睡眠质量，没有BZDs类药物的不良反应，却比传统安 眠药有更强的药理活性。双食欲素受体拮抗剂( Suvorexant、Almorexant 等) 可通过促进REM睡眠增加总睡眠时间，具有较好的临床疗效和耐受性，已获得FDA批准用于治疗失眠。

       4、组胺拮抗剂

       组胺是一种促进清醒的神经递质，在中枢神经系统中产生于下丘脑的结节乳头核中。因此拮抗组胺受体可促进睡眠。在组胺的4个受体中，H1受体是控制睡眠的关键靶点。有证据表明，敲除 H1 受体的小鼠，在给予 H1 受体拮抗剂多塞平和苯海拉明能够增加 NREM时间和发作次数。而酮替芬则通过增加δ波功率来降低REM 并增加 NREM。从以上数据可推测，组胺拮抗剂对睡眠的影响主要作用于NREM 阶段。但服用抗组胺药可引发抗胆碱能作用，包括发热、脓毒症、视力模糊、口干、便秘、尿潴留、心动过速、肌张力障碍和精神错乱等不良反应。组胺拮抗剂目前对于治疗人类失眠的数据较少，其中多塞平是组胺拮抗剂中用来控制失眠最常用的药物，其能延长 NREM 但减少 REM，但易造成恶心、呼吸道感染等不良反应。

       5、抗焦虑、抗抑郁类药物

       抗焦虑、抗抑郁类药物主要是 5-羟色胺受体( 5-HT1A ) 受体部分激动剂。主要代表有丁螺环酮和坦度螺酮，属于抗焦虑药，由于其对5-HT1A具有良好的亲和力，能够激活突触前5-HT1A受体抑制神经元放电，减少 5-HT1A 的合成与释放，主要用于治疗各种焦虑症以及各种伴发的焦虑症。在治疗焦虑性失眠上，临床使用坦度螺酮较多。该类药物的优点在于镇静作用轻，对认知功能影响较小，无蓄积性，相较于BZDs类药物产生的不良反应更少。但起效相对较慢，为2～4 周。临床研究表明在镇静催 眠药上加用坦度螺酮对伴有焦虑症状的失眠患者有更好的治疗作用，联合用药的症状改善效果更好。大部分失眠患者治疗效果不佳的原因可能是忽略了焦虑、抑郁等情感状态的障碍，虽然并无直接证据表明抗抑郁、抗焦虑药物能直接改善失眠，但在由心理、精神因素造成的睡眠问题上，能够起到有效的改善作用，因此在治疗时应充分把握患者病情，必要时应同时考虑抗焦虑、抗抑郁治疗。

       参考资料

       [1]冯庭宇,许晓伍.失眠症的药物治疗进展[J].世界睡眠医学杂志,2023,10(03):691-696.

       [2]胡金,韦姗姗,姜海洲等.失眠的药物治疗研究进展[J].中国中药杂志,2023,48(19):5122-5130.

       [3]沈阳阳,周俊英.失眠药物治疗及进展[J].中国临床医生杂志,2023,51(12):1394-1397.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。