药物研发的新趋势正在向着精准医疗倾斜，即开发出选择性更强、针对性更明确的治疗药物。在这一过程中，众多企业纷纷投入巨资生产新药，但关键在于这些新药能否提供与现有药物不同的新机制，新疗效。这种差异化是它们成功与否的决定因素。具体来说，在药效、表观遗传调控、安全性等关键领域中创造出独特的治疗方案尤为重要。笔者深信，这三个领域至关重要，而且，无论是我们这些致力于药物开发的研究人员，还是医疗领域的临床专家，我们的终 极使命都是共同探索和创造更好的治疗方法，以便为社会带来更多的福祉。这是我们的共同追求，也是我们不懈努力的方向。

       PROTAC（蛋白质降解靶向嵌合体）就是一种新的治疗方法。与传统的抑制靶蛋白的靶向药物机制有所不同，PROTAC通过选择性降解病因蛋白质来发挥作用，为精准医疗开辟了新领域，可能解决当前癌症治疗的局限性。

       PROTAC的特点和重要性

       大约85%的蛋白质属于难以靶向的类别，针对这85%难以靶向的蛋白质，已经出现了多种不同的靶向方法，其中蛋白质降解就是一个新策略。

       去年笔者已经对分子胶和PROTAC的总体概念做了介绍（年度盘点：2022年分子胶降解剂波澜壮阔的一年），今年很多临床试验有了新进展，结果有喜有泪。本文将结合各公司公布的临床研究进展，对PROTAC药物再次进行梳理。

       和传统靶向致病蛋白的小分子抑制剂不同，利用细胞内垃圾回收系统诱导目标蛋白降解是一种新兴技术，它可以像扫地机器人一样清除人体内不需要的蛋白质。想象一下，有些蛋白质就像坏了的机器零件，如果不清理掉，可能会引发疾病。

       PROTAC和分子胶水（MGD）这两种“扫地机器人”通过不同的方式抓住这些坏零件，然后标记它们，让细胞的清洁系统知道要将它们处理掉。

       PROTAC是一种特别聪明的工具，它可以同时抓住坏零件和清洁系统，把它们拉到一起，确保坏零件被及时处理。PROTACs或者分子胶可促使目标蛋白（POI）与E3泛素连接酶复合体靠得更近，形成三元复合物并转移泛素分子。多泛素化标记的目标蛋白就会被送至蛋白酶体并随后降解。PROTAC的结构如图1所示，其中一端连接我们想要降解的蛋白质，通过一定长度的碳链连接到可以结合E3水解酶的化合物上，形成双节棍的结构。这种化学结构能从两侧吸引蛋白质，引发泛素化并促使其降解，这就是PROTAC的工作机制。

       图1 PROTACs与分子胶作用机理的示意图

       图片来源：参考论文2

       相比之下，分子胶（Molecular glue）分子量和传统小分子药物类似，比如沙利度胺，虽然没有双节棍式的结构，但也能直接引发蛋白质间的相互作用。因此，它们以相似的方式引发泛素化和蛋白质降解。从广义上来看，PROTAC也属于分子胶，不过分子胶可遇不可求，但是一旦确认分子胶结构后成药性合成难度都是比PROTAC更有优势。

       降解剂热门靶点和临床进展

       下图总结了适合通过靶向蛋白降解进行治疗的靶标。图中的圆圈分为六个部分，每个部分代表了一个与PROTAC目标相关的关键领域：耐药性突变、传统无法成药的转录蛋白、结构蛋白以及基因扩增/过表达等。每个领域旁边都列出了相关降解剂的在研管线，包括Nurix公司的BTK蛋白降解剂、Arvinas公司的Tau蛋白、转录因子，诺华的TEAD和Arvinas的BCL6、C4公司的BRAF、Prelude公司的SMARCA2降解剂以及Kymera公司的IRAK4蛋白。

       图2 六大类适合降解剂开发的靶点蛋白

       图片来源：根据参考资料6整理

       AR/ER降解剂

       2013年耶鲁大学的Crews教授创立了第一家专注于PROTAC药物开发的Arvinas公司，2018年和19年用于治疗前列腺癌的雄性荷尔蒙受体（AR）降解剂ARV-110（bavdegalutamide）和降解雌激素受体（ER）的ARV-471乳腺癌的PROTAC药物分别进入临床1期。ARV-471正在临床3期试验，预计2024年将会发布正面结果。

       另外用于治疗耐药前列腺癌的第二代 AR 双功能降解剂ARV-766也正在临床2期试验中。ARV-766与前身ARV-110相比，经过优化，具有更广泛的基因型覆盖范围和更高的化学稳定性。在最近的一项试验中，42% 的 AR 配体结合域突变患者根据前列腺抗原水平获得了显着的反应。

       图3 PROTAC的优势和挑战

       图片来源：参考资料2

       BRD降解剂

       除了AR和ER之外，BRDs（溴结构域蛋白）这个和癌症相关的表观基因学靶点也在学术界和工业界备受关注。目前，已有多种BRDs抑制剂进入针对各类癌症的早期临床试验。然而，这些抑制剂在临床中展现的抗肿瘤效果有限，这促使研究者寻找新的治疗策略——BRD降解剂。

       临床前研究表明，抑制和降解BRDs会导致完全不同的细胞命运和生物学效应。与传统抑制剂相比，BRDs PROTACs展现出几个显著特点，包括更高的选择性和特异性、克服耐药性、消除激酶的功能以及快速、可逆地敲低靶点蛋白。例如，BRDs PROTACs（如dBET1/dBET6、ARV-825/ARV-771等）在调节基因表达（如c-MYC）上比传统BRD抑制剂更有效。这在实体瘤和血液恶性肿瘤的临床前模型中导致显著的细胞生长抑制和细胞凋亡。

       和传统小分子抑制剂的作用机理非常不同导致PROTAC在极低浓度下可以相对持久地发挥更好的疗效。如下图中的靶向BRD4的PROTAC为例，与传统BRD4抑制剂相比，BRD4降解剂的DC50浓度低于1nM的比比皆是大部分都接近pM。

       图4 BRD4降解剂代表结构及活性

       （红色为结合BRD4的弹头，蓝色为结合E3降解酶的化合物）

       图片来源：参考论文3

       同属BRD家族的BRD9也是降解剂药物的一个热门靶点。C4公司通过多轮优化将他们公司的口服BRD9降解剂CFT8634推向了1期临床。如下图所示，CFT8634将柔性碳链优化为成药性更好的刚性连接子，此外还采用了新型的沙利度胺衍生物作为E3泛素连接酶的结合配体。不过根据官网公告，C4公司宣布由于临床数据BRD9 降解并没有对多发性骨髓瘤患者产生足够的疗效，这款药物终止了开发。（参考资料3）

       图5 BRD9降解剂CFT8634

       图片来源：C4官网

       BTK降解剂NX-5948

       首先简单地介绍一下为什么要开发BTK降解剂NX-5948。

       想象一下，我们的身体就像一个复杂的城市，在这个城市里，有一种叫做BTK的蛋白质，它就像一个交通指挥官，控制着B细胞（一种重要的免疫细胞）的行动。但有时候，这个指挥官会出错，导致一些疾病，比如某些类型的癌症和自身免疫性疾病。这时，NX-5948就像是一个专门的“调解者”，它能够找到这个出错的指挥官（BTK蛋白质），并让它“退休”（也就是降解掉）。这样，就能帮助治疗那些因为BTK出错而引起的疾病，比如慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。

       除了癌症，NX-5948还在实验室里对付另一个坏蛋——类风湿性关节炎。在小鼠的实验中，它显示出了希望的迹象，能减轻炎症和关节损伤，这意味着它未来可能帮助那些患有类似疾病的人们。

       图6 Nurix官网海报公布的BTK降解剂机理

       图片来源：参考资料7

       NX-5948由Nurix Therapeutics公司开发，是从NX-0492通过对CRBN binder和Warhead部分不断优化得到的，具有更加稳定的构型。

       图7 从NRX-0492改造得到NX-2127再进一步对E3水解酶结合小分子的改造获得了NX-5948

       图片来源：Nurix公司官网

       NX-5948主要被用于治疗多种免疫炎症性疾病，如类风湿性关节炎。它在临床前研究中显示出显著效果，能够降低大脑中TMD8肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK蛋白水平。

       图8 NX-5948在细胞和各种动物模型中的活性和药代学特性

       图片来源：参考资料7

       最近在ASH会议上，Nurix发布了关于NX-5948的1a/1b期临床试验的数据。该试验评估了NX-5948作为口服药物在B细胞恶性肿瘤患者中的剂量效应。研究结果表明，NX-5948具有剂量依赖性药代动力学特性，能够在患者中快速、稳健地降解BTK蛋白。

       图9 NX-5948临床结果

       图片来源：Nurix公司官网

       NX-5948的创新机制在于其诱导BTK的野生型和突变型降解的能力，有可能克服与传统BTK抑制剂相关的耐药性和不耐受性问题。此外，在胶原诱导性关节炎（CIA）小鼠模型中，NX-5948显示出了有希望的预临床活性。CIA是一种广泛认可的类风湿性关节炎（RA）模型。在这个模型中，NX-5948减轻了关节炎症状，并减少了炎症和关节损伤，表明其在治疗自身免疫性疾病方面的潜力。

       除了上文所述靶点，下篇笔者将继续介绍BRAF降解剂、SMARCA2降解剂，以及结合了抗体药物偶联物（ADCs）和蛋白质降解技术两大技术的创新疗法——DAC（降解剂-抗体偶联物），欢迎继续关注～