2023年12月21日，亘喜生物研发的CAR-T细胞疗法GC012F在国内获批临床许可，用于治疗难治性系统性红斑狼疮。而就在前几天，其研发公司亘喜生物被阿斯利康收购，成为首 个被跨国公司收购的国内企业，可谓是好消息不断。

       GC012F为同时靶向BCMA和CD19 CAR-T细胞疗法，目前处于临床I/II期，拟开发适应症主要针对肿瘤和自身免疫疾病。BCMA已被证实为多发性骨髓瘤（MM）成药性靶点。此外，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）39%-97%的临床样本中检测到BCMA表达，而CD19在MM祖细胞中亦有表达且已被证实对NHL有效[1]。下面我们将从单靶BCMA、单靶CD19和双靶BCMA/CD19研发进展这几个方面，来看看GC012F在其中的位置如何。

       图1. 双靶CAR-T作用机制[1]

       01

       BCMA CAR-T研发进展

       伊基奥仑赛通过关键临床I/II期研究获得附条件批准上市，成功超车Ciltacabtagene，成为国内首 个获批上市的靶向BCMA CAR-T细胞疗法。而Ciltacabtagene则是首 个国内研发在美国获批上市的CAR-T产品，但在国内自2023年1月上市申请获受理后，至今还未获批上市。临床阶段，目前推进的最快的可能就是科济药业/华东医药的泽沃基奥仑赛，预计2024年上市。而百时美施贵宝和蓝鸟计划开发的新一代BCMA CAR-T bb2127从疗效和安全性上并未有突出改善，此项早期研究在2020年更新数据后，未有进一步进展，猜测该项目可能被终止。

       表1. BCMA CAR-T研发进展

       从疗效和安全性角度，伊基奥仑赛和泽沃基奥仑赛相当，而Ciltacabtagene和Idecabtagene ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合症）发生率远高于前两个产品，其中Idecabtagene疗效和持久性略逊一筹。双靶CAR-T GC012F在复发/难治性MM中的IIT数据ORR 93.1%，未观察到神经毒性[10]，但因样本量较少，需进一步观望正式临床研究大样本的数据。但总体而言，要想在疗效（>90%）和安全性上（ICANS<2%）有所突破，似乎无进一步可能性。

       在适应症方面，截至目前，单靶BCMA CAR-T仅针对复发/难治性多发性骨髓瘤，而GC012F若在后线治疗单臂获批后进一步开展一线MM的验证性临床，或许有助于其市场拓展。

       02

       CD19 CAR-T研发进展

       截至2023年底，全球共计6个CD19 CAR-T细胞疗法获批上市，均用于淋巴瘤治疗，并均通过单臂关键临床获得附条件批准。因赛道拥挤，获批淋巴瘤类型繁杂，这边就不一一列举临床数据。复星凯特引进的Axicabtagene是国内首 个获批的CD19 CAR-T产品，药明巨诺的瑞基奥仑赛紧跟其后获得批准。

       表2. CD19 CAR-T研发进展

       适应症方面，似乎以2023年为节点，2023年之前开发的适应症主要集中在非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤）占多数，其次是淋巴细胞白血病。而2023年在研的CD19 CAR-T产品转而开展自身免疫性疾病（表2灰色部分）[11,12]，药明巨诺的瑞基奥仑赛也拓展适应症至系统性红斑狼疮。

       通过GC012F开发的适应症可以看出，其也想利用CD19靶点开展淋巴瘤的适应症，但从GC012F申请的临床研究来看，目前其研究重心可能是在MM和系统性红斑狼疮方向，后续是否会递交淋巴瘤申请，让我们拭目以待。整体而言，可以发现大家都已经看到了淋巴瘤赛道的拥挤，希望从其他领域寻找新的突破和机会。

       03

       BCMA/CD19双靶CAR-T

       目前，共有两个BCMA/CD19双靶CAR-T细胞疗法在研，分别是前面一直提到的GC012F，以及科弈药业子公司上海科棋研发的KQ-2003，均处于临床早期。时间上，GC012F首 个临床许可于2023年2月获得，而KQ-2003则在2023年8月获得临床许可。疗效和安全性方面，目前仅有IIT数据披露。

       表3. BCMA/CD19 CAR-T研发进展

       其中，GC012F在复发/难治性多发性骨髓瘤的ORR为93.1%（27/29），细胞因子释放综合征为1级或2级[10]。而KQ-2003 ORR为100%（10/10），未发生3级及以上的细胞因子释放综合征[13]，样本量较小，数据尚不成熟。小编将持续跟踪正式临床研究中披露的有效性和安全性数据。

       小结

       综上，GC012F可能成为首 个获批上市的双靶点BCMA/CD19 CAR-T，其在疗效和安全性上相较于单靶BCMA无明显优势，如果要在一群CD19 CAR-T中脱颖而出，就看其在系统性红斑狼疮治疗中的疗效和安全性如何了。

       此外，GC012F利用双靶特点，适应症范围广、可探索性强，或有利于市场推广。