新年伊始，阿斯利康再次来中国“扫货”。1月2日，安锐生物（Allorion Therapeutics）宣布与阿斯利康（AstraZeneca）达成独家选择权和全球许可协议，开发并商业化一款针对表皮生长因子受体（EGFR）L858R突变的新型变构抑制剂，作为治疗晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在新疗法。

       根据协议条款，阿斯利康将获得一款新型EGFR L858R变构抑制剂的独家许可，用于全球开发和商业化；安锐生物将获得高达4000万美元的预付款和近期付款，超过5亿美元的研发和商业化里程碑付款，以及全球净销售额的分级特许权使用费。

       这是继2023年12月末，阿斯利康斥资12亿美元收购中国CAR-T疗法公司亘喜生物之后，与多家中国生物技术公司达成的产品授权合作的又一重要里程碑。

       EGFR-TKI三代同堂

       竞争激烈

       安锐生物是一家专注于肿瘤与自身免疫疾病小分子新药研发的生物医药科技企业，分别在美国波士顿和中国广州设有研发中心，公司致力于研发具有独特作用机制的新型小分子药物。公司具有独特的早期分子发现平台，并且构建了包含近20万个小分子化合物文库。

       此次阿斯利康被授予独家选择权的是安锐生物旗下一款新型EGFR L858R变构抑制剂，该创新产品旨在解决目前EGFR抑制剂的耐药难题。而且在联合用药时，该变构抑制剂具有增强疗效的潜力。

       目前肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，约占所有癌症死亡人数的五分之一，其中85%是非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突变引起。

       EGFR作为一种跨膜蛋白，属于ErbB家族的一员。在与配体结合后，EGFR可以激活下游一系列信号通路，从而调控细胞增殖、迁移以及细胞存活等。

       EGFR基因最常见的突变位点位于18-21外显子，其中19号外显子缺失突变（Ex19del）和21外显子的L858R突变是EGFR最常见的突变类型，约占85%—90%。

       作为一个经典靶点，围绕EGFR的靶向药物开发了一代又一代。在NSCLC领域，已获批三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具体如下：

       数据来源：药智数据、企业公告等公开资料

       EGFR-TKI的上市，使EGFR阳性的NSCLC患者生存率得到大大提高，尤其是奥希替尼的上市。

       仿制药、me-too、创新药围攻

       大战一触即发

       2015年11月，奥希替尼获FDA加速批准上市（商品名：Tagrisso），用于EGFR-T790M突变阳性的转移性NSCLC患者的治疗，成为第一个在临床上获得应用的第三代EGFR-TKI。

       2017年3月，奥希替尼获NMPA批准在国内上市（商品名：泰瑞沙）。从2016年9月受理到上市申请批准（2017年3月），仅用时7个月，并且于2018年即纳入医保乙类目录。

       自上市以来，奥希替尼就表现出了强劲的销售势头。据全球畅销药数据统计，2015年奥希替尼销售额为0.19亿美元，2016年就达到4.23亿美元，2017年更是高达9.55亿美元。2022年奥希替尼全球销售额达54.5亿美元，成为阿斯利康最畅销药物，同时也是全球第六大抗肿瘤药物。今年上半年，奥希替尼销售额达29.2亿美元，同比增长12%，预计全年有望突破60亿美元。

       面对庞大的市场，药企纷纷加入第三代EGFR-TKI的竞逐战。2020年3月，江苏豪森药业开发的首 个国产原研第三代EGFR-TKI阿美替尼获批上市，2022年销售额达到24亿元。2021年3月，艾力斯的第三代EGFR-TKI伏美替尼获批上市，2022年销售额达7.9亿元。2023年5月，贝达药业的贝福替尼获批上市。

       不仅有以上三款me-too药物，今年10月，江苏万邦的4类仿制化药甲磺酸奥希替尼片获批上市，这也是国内首 款获批的奥希替尼仿制药。尽管奥希替尼的化合物专利到2032年7月才到期，在原研专利未到期或专利未被挑战成功之前，万邦医药不能销售其仿制药，但奥希替尼不得不未雨绸缪。

       除了以上竞争者外，由于奥希替尼出现的耐药性问题仍未解决，多家药企以此为突破点，开启了奥希替尼的围攻战。

       在2023 ESMO大会上，强生放出了其核心产品埃万妥单抗（Amivantamab）和奥希替尼的头对头Ⅲ期临床试验结果。

       埃万妥单抗是一款靶向EGFR和c-MET的双抗，其不仅能够抑制EGFR和cMet表达以及其下游通路，还可将癌细胞阻碍在G1期并诱导细胞凋亡。埃万妥单抗于2021年5月获FDA批准上市，用于经含铂化疗后进展的 EGFR 外显子 20 插入突变（Ex20ins） NSCLC。

       数据显示，埃万妥单抗和拉泽替尼（强生的另一款EGFR-TKI）联用能比奥希替尼疾病进展或死亡的风险降低30%；中位无进展生存期（PFS）达到23.7个月，比奥希替尼多7.1个月；总生存期（OS）数据尚未成熟，但表现出了积极趋势。

       另外在克服奥希替尼耐药方面，第一三共的HER3 ADC药物——U3-1402（HER3-DXd，Patritumab deruxtecan）也取得了初步进展。

       在U3-1402应用于晚期NSCLC的I期临床试验中，有89%的患者接受过奥希替尼，78%观察到了各种EGFR-TKI耐药相关突变，研究结果显示，既往接受过各种EGFR-TKI（包括奥希替尼）的63例患者中，客观缓解率（ORR）为63%，中位PFS为7.6个月。进一步II期试验正在进行中，相关结果值得期待。

       此外还有多款第四代EGFR-TKI 、单抗、PROTAC、联合疗法等在围攻奥希替尼的道路上前进。那么，此次收购安锐生物的EGFR L858R变构抑制剂能助奥希替尼突围吗？

       奥希替尼的突围之路

       需要说明的是，EGFR由细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域三个部分组成。其中胞内结构域的酪氨酸激酶结构域为其催化活性区域，包括ATP的结合口袋。目前已上市的EGFR TKI均结合在ATP口袋上，以阻断EGFR与ATP的结合，即竞争性抑制。而此次收购的EGFR L858R变构抑制剂则结合在EGFR非催化活性区域，通过改变EGFR的构象，从而抑制EGFR的功能，为解决奥希替尼耐药提供了一种新机制。

       另外，阿斯利康还通过联合用药、拓宽适应症等方式来解奥希替尼被围之困。如奥希替尼联用化疗将NSCLC患者的中位PFS延长了8.8个月。阿斯利康还开展了奥希替尼用于辅助治疗的ADAURA、ADAURA2，新辅助治疗的NeoADAURA研究，以扩大奥希替尼的应用范围。

       此次引进安锐生物的新型EGFR L858R变构抑制剂，有望与奥希替尼联合用药带来更好的疗效。奥希替尼的突围之路指日可待。