2024年国产小核酸药物迎来了开门红，1月3日，苏州瑞博生物及瑞博国际研发中心与勃林格殷格翰就其治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法，达成总交易金额超过20亿美元的合作协议。

       1月7日，舶望制药宣布，已与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款，并有资格获得潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税。两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。

       属于小核酸药物的时代即将到来。

       PART.

       01

       小核酸药物市场前景及

       获批上市情况

       核酸药物可分为mRNA类药物和小核酸药物两类。小核酸药物是指能利用小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（microRNA或miRNA）及反义核酸等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物。

       国际上，根据小核酸结构、药物机制、作用靶点的不同，小核酸药物类型主要分为5种，包括反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、miRNA、适配体（Aptamer）和CpG寡核苷酸（CpG oligonucleotides），其中，目前研究最热门的小核酸药物主要是ASO、siRNA和Aptamer三种类型。

       与其他靶向蛋白的药物相比，小核酸药物具有高特异性、高效性、长效性的优势。

       据不完全统计，截至目前，全球共有17款小核酸药物获批上市（包括已退市的2款ASO药物和1款适配体药物），80%以上都是在2016年后获批（表1），其中，最畅销的是由Ionis公司研发的用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的Nusinersen，自2016年上市至今累计销售额已超百亿美元。

       表1. 已获批上市的小核酸药物

       小核酸药物的适应症涵盖范围广，大多应用在罕见病领域，如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩等、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等，药物使用前景十分广阔。

       从市场前景看，据弗若斯特沙利文统计，小核酸药物全球市场规模从2016年0.01亿美元增长至2022年近38亿美元，复合增长率达295%，呈现井喷式发展。

       根据Evaluate Pharma和BCG统计分析，预计2024年全球小核酸药物市场规模将会达到86亿美元。

       未来随着临床阶段产品的不断上市，修饰技术和递送技术的不断发展，适应症从遗传病等小适应症扩大到广泛人群适应症，整体市场将继续保持快速增长。

       PART.

       02

       临床在研的小核酸药物

       在获批的小核酸药物中，Inclisiran是由Alnylam/诺华共同开发的首 款且目前唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小干扰RNA（siRNA）药物，相继于2021年和2023年在美国和中国上市，突破了小核酸药物应用于罕见病的局限，首次成功进军慢性病领域，极具里程碑意义。

       据不完全统计，全球小核酸药物进入临床管线的约200个，以ASO和siRNA药物为主，正在开拓下列常见病领域，如慢性病、病毒感染、癌症和乙肝等（表2）。

       表2. 部分临床在研的小核酸药物

       代表性化合物

       01

       Danvatirsen

       头颈癌是全球第六大常见癌症，其主要组织学表型是头颈部鳞状细胞癌 （HNSCC）。尽管进行了积极的联合治疗，但仍有很大一部分患者会出现复发或转移性疾病，即不再适合根治性治疗。

       图1. STAT3在肿瘤微环境中作用

       信号转导和转录激活因子3（STAT3）是一个由770个氨基酸组成的蛋白质，具有6个功能保守结构域，参与了细胞的增殖、存活、分化和血管生成等多种生物学过程，在促进免疫抑制肿瘤微环境与肿瘤细胞存活中起重要作用，抑制STAT3可以有效抑制肿瘤的发生发展（图1）[1]。

       Danvatirsen是Flaming与Ionis合作开发的一种靶向STAT3的ASO药物，可选择性与STAT3 mRNA结合，抑制转录本的翻译，用于治疗HNSCC。

       目前为止，已有超过500例实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者接受Danvatirsen单药或联合治疗，结果显示Danvatirsen的安全性是可耐受的，毒性是可控的。

       此前，Danvatirsen的一项SCORES研究结果显示：在未接受过PD-1/PD-L1治疗的复发性/难治性HNSCC患者中，与度伐利尤单抗组相比，Danvatirsen联合度伐利尤单抗可改善客观缓解率（ORR），几名患者有完全缓解（CR，9.4%）。

       2023年的EMSO会议上，Flaming公司公布了Danvatirsen的一项II期试验设计方案，将评估Danvatirsen与帕博利珠单抗联合治疗与帕博利珠单抗单药用于一线治疗复发性/难治性HNSCC患者的疗效。该研究的主要目的是将联合组的ORR提高到约43%。

       具体如下：

       1. 试验约纳入81例联合阳性评分（CPS）为≥20的一线复发性/难治性HNSCC患者；

       2. 患者将以2：1的比例随机分配到以下组：Danvatirsen（第1周：3 mg/kg，静脉注射，第1、3和5天；第≥2周：3 mg/kg 静脉注射每周）和帕博利珠单抗（每3周静脉注射200mg）或单独使用帕博利珠单抗（每3周静脉注射200 mg）（图2）[1]。

       图2. Danvatirsen的一项II期试验设计方案

       代表性化合物

       02

       Miravirsen

       丙型肝炎病毒（HCV）的稳定性和繁殖，取决于HCV基因组与肝脏表达的 microRNA-122（miR-122）之间的功能相互作用。

       Miravirsen最初是由Santaris（后于2014年被罗氏收购）研发的最早进入到临床研究阶段的miRNA药物，采用锁核酸（LNA）技术的一段15核苷酸长度反义RNA链，与成熟miR-122的5′区域互补并具有高亲和力和特异性，治疗HCV感染（图3）[2]。

       图3. Miravirsen的作用机制

       Janssen等人在新英格兰杂志上发表了Miravirsen的临床II期结果：Miravirsen导致HCV RNA水平的剂量依赖性降低，且这种降低一直持续到积极治疗结束之后。

       在Miravirsen组中，接受3mg/kg的患者的HCV RNA水平（log10 IU/毫升）相对于基线的平均最大降低1.2（P = 0.01），接受5mg/kg的患者为2.9（P = 0.003），接受7mg/kg的患者为3.0（P = 0.002），而安慰剂组为0.4（图4）。

       图4. Miravirsen不同剂量对HCV RNA水平影响

       代表性化合物

       03

       Fitusiran

       Fitusiran是由赛诺菲与Alnylam公司联合开发的靶向作用于抗凝血酶III（ATIII）的皮下注射的siRNA疗法，用于血友病A和血友病B成人和青少年患者的预防性治疗，无论患者体内是否产生凝血因子抑制物。

       2023年4月份，Young等人在柳叶刀上报道了fitusiran预防治疗血友病A或血友病B伴抑制剂的III期试验结果。

       研究结果显示：相对于安慰剂组，fitusiran组出血率明显降低，相当于年化出血率降低90.8%（95%CI 80.8-95.6）。25名（66%）受试者在Fitusiran组治疗出血为零，而对照组为1名（5%）（图5）[3]。

       图5.Fitusiran的临床结果

       对于血友病，预防治疗比按需治疗更能有效防止残疾。Fitusiran是所有类型血友病患者都可用的预防性治疗方案，对伴有或不伴有抑制物的A型和B型血友病患者均有效，通过降低抗凝血酶III的水平，使患者年化出血率最高可降低90％。每年仅需进行最低6次皮下注射，相比当前每周3-4次的静脉注射常规治疗方法，极大降低了患者的治疗负担[4]。

       代表性化合物

       04

       Zilebesiran

       Zilebesiran是由Alnylam采用增强稳定化学Plus（ESC+）GalNAc-共轭物技术研发的一种针对血管紧张素原（AGT）的皮下注射RNAi疗法，目前正处于临床II期研发阶段，用于治疗高血压（图6）[5]。

       AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的最上游前体，该级联在血压（BP）调节中的作用已得到证实，抑制AGT具有公认的抗高血压作用。

       2023年7月24日，Alnylam宣布与罗氏达成潜在交易价值高达28亿美元的战略协议，共同开发和商业化zilebesiran。

       图6. Zilebesiran临床试验结果和计划

       2023年7月19日，Zilebesiran治疗高血压的I期研究结果在NEJM杂志上正式发表。

       研究结果显示：在A部分中，第8周时，单剂量Zilebesiran（≥200 mg）与收缩压（>10 mm Hg）和舒张压（>5 mm Hg）降低有关，这些变化在整个昼夜周期中保持一致，并在24周时持续存在。B部分和E部分的结果分别与高盐饮食对血压影响的减弱和与厄贝沙坦联合给药的增强效果一致[6]。

       图7. Zilebesiran的降压效果

       2023年11月11日，Alnylam Pharmaceuticals在AHA会议上宣布了Zilebesiran的KARDIA-1 II期研究的积极结果：Zilebesiran达到主要终点，在治疗三个月时，安慰剂调整后的24小时平均收缩压降低高达16.7 mmHg；研究达到了关键的次要终点，显示收缩压持续降低，并在第6个月内持续控制强直血压；数据支持每季度或半年给药一次；Zilebesiran在成年轻度至中度高血压患者中，表现出令人鼓舞的安全性和耐受性[7]。

       PART.

       03

       小结

       小核酸药物迎来了井喷期，突破了罕见病的局限，应用范围越来越宽，在癌症、慢性病等领域都有所应用并且临床都取得了积极结果，随着技术的突破，未来必将有更多小核酸药物获批上市，药渡将带你持续关注。