2024年1月8日，第42届摩根大通医疗健康峰会（J.P. Morgan Healthcare Conference，下称JPM大会）正式召开，该会议一直是业内最受期待的会议之一。而因HER2抗体偶联药物（ADC）DS-8201备受关注的第一三共在新年伊始也是好消息不断，其开发的DS-8201获CDE拟授突破性疗法资格，用于治疗HER2突变既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌。

       此外，其开发的CDH6 ADC DS-6000在国内获批临床，用于治疗既往接受过至少一线全身抗癌治疗的铂耐药高级别卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。下面我们跟随JPM大会一起来探索ADC龙头——第一三共的2023年答卷和未来研发计划展望。

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       营收、BD「两手抓」

       根据第一三共在JPM大会披露的信息所示[1]，其预计2023年总收入可达15500亿日元，相较于2022年增长21.2个百分点。其中，在日本收入最高，比例为36.9%，其次是北美地区，为28.9%。从产品贡献角度，目前主要为两个产品，分别是HER2 ADC DS-8201和凝血因子Xa抑制剂Edoxaban。

       根据第一三共最新公开的2023年财报结果显示[2]，DS-8201（商品名ENHERTU）在2023年第2季度销售额为1734亿日元，2023年预计总销售额为3817亿日元，其中在美销售额高达1059亿日元。而Edoxaban（商品名LIXIANA），2023年第2季度销售额为1377亿日元，预计2023年总额为2773亿日元，其在日本销售额最高。

       此外，值得一提的是，在2023年10月20日第一三共与默沙东就三个在研ADC达成了全球开发和商业化协议，三个项目的潜在协议总金额高达220亿美元[3]。可见，不论是在财务还是BD拓展方面，第一三共均获得了可观的“战绩”。

       图1. 第一三共在全球各地区2023年预计收入分布

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       ADC研发管线更新

       第一三共通过其名为Dxd ADC技术平台设计了多款ADC，将其靶向表达特定细胞表面抗原的癌细胞并传递有效载荷至特定靶点。目前，第一三共主要集中于5个ADC的研发上，简称5Dxd ADCs，分别是已获批上市且仍在拓展其他适应症的HER2 ADC DS-8201、TROP2 ADC Datopotamab、HER3 ADC Patritumab、处于相对早期的B7-H3 ADC DS-7300和CDH6 ADC DS-6000。其中，DS-8201与Datopotamab是由第一三共和阿斯利康共同开发，而后三款ADC则与默沙东共同合作，从而达到加快研发速度以及拓展更多可能性的目的。

       图2. 第一三共ADC研发管线[1]，注：NSCLC: 非小细胞肺癌；CRC:结直肠癌; ESCC: 食管鳞癌; CRPC: 去势抵抗前列腺癌; SCLC: 小细胞肺癌

       DS-8201

       从适应症布局角度出发[1,4]，DS-8201已斩获后线晚期乳腺癌、晚期胃癌和晚期非小细胞肺癌适应症。第一三共将全面展开DS-8201在乳腺癌治疗中的临床研究，涉及1L、新/辅助治疗HER2+乳腺癌人群，1L HER2 low乳腺癌人群，并会评估是否有再往前线探索的可能性。

       此外，除了乳腺癌布局外，DS-8201用于后线HER2+实体瘤和晚期结直肠癌在2023年9月获得FDA突破性疗法认定。未来DS-8201是否会在其他适应症上往前线拓展，让我们拭目以待。

       Datopotamab

       据已公开信息显示，TROP2 ADC Datopotamab目前主要侧重于1L、新/辅助三阴乳腺癌、HR+/HER2 low或阴性乳腺癌及1L和2L以上肺癌治疗。相较于DS-8201在全球的领先地位，Datopotamab则稍逊一筹。

       吉利德和Immunomedics共同开发的TROP2 ADC Sacituzumab已先于Datopotamab在2020年获批后线三阴乳腺癌适应症，随后又获批用于治疗尿路上皮癌，并于2023年2月获得后线HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症。此外，该药物也在开展非小细胞肺癌相关临床研究，Datopotamab与Sacituzumab开发适应症高度重合。

       Patritumab

       Patritumab是全球首 款靶向HER3的ADC药物。2023年12月22日，FDA受理其生物制品许可申请并授予优先审评资格，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身治疗的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌。这也意味着Patritumab将成为首 个获批上市的HER3 ADC药物。此外，第一三共也在积极探索Patritumab在乳腺癌治疗方向的可能性。

       DS-7300

       DS-7300是一款新型B7-H3 ADC，其开发的适应症中进展得最快的就是小细胞肺癌，目前处于关键临床II期阶段（IDeate-1）。据2023 WCLC披露数据显示[5]，DS-7300在后线小细胞肺癌人群中疗效显著，ORR为52.4%，中位PFS为5.6个月。

       此外，DS-7300在食管鳞癌、去势抵抗前列腺癌和非小细胞肺癌的研究中，也初显疗效。而关于B7-H3 ADC交易合作也掀起了热潮，2023年12月20日，GSK以17.1亿美元引进翰森开发的B7-H3 ADC HS-20093。但总体而言，第一三共的DS-7300是目前走得最快的B7-H3 ADC。

       DS-6000

       DS-6000是一款尚处于临床I期的CDH6 ADC。据今年ESMO大会上披露数据显示[6]，D-S6000在铂耐药卵巢癌中表现出较好的临床应答，ORR为46%，中位DOR为11.2个月，中位PFS为7.9个月。

       众所周知，首 个进入临床的CDH6 ADC是诺华开发的HKT288，但在其临床研究过程中出现3例可能与药物相关的2级神经系统不良反应，而导致终止研究。但从DS-6000目前披露的安全性结果来看，似乎未观察到相关的不良反应。总而言之，就目前信息来看，DS-6000可能主要侧重于卵巢癌适应症的开发。

       图3. 5Dxd ADCs研发策略[4]

       可见，第一三共从纵向治疗线数和横向适应症拓展两方面全面推进ADC研发。此外，除了头部5大ADC以外，第一三共也在积极开发新型ADC，如未披露靶点的DS-9606、TA-MUC1 ADC DS-3939，也被第一三共称为下一个浪潮。

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       第一三共的下一个浪潮

       第一三共的下一个浪潮主题在2023年R&D Day中进行了更新[4]，主要包括3个方面。除了上述提到的新型ADC开发外，还涉及在研管线中小分子或单抗的联合用药（图4）。目前正在进行的临床研究有EZH1/2抑制剂Valemetostat与DS-8201联合，探索在HER2 low/阴性晚期乳腺癌治疗中的疗效和安全性，后续计划探索其与其他ADC联合的潜在可能性。另一项联合为SIRPα抗体DS-1103与DS-8201协同作用的探索，目前正在进行HER2表达实体瘤的首次人体临床研究。

       图4. EZH1/2抑制剂Valemetostat与DS-8201试验设计（上）和SIRPα抗体DS-1103与DS-8201试验设计（下）

       第三个方面则是其独特和创新的研发产品，涉及EZH1/2抑制剂Valemetostat、FLT3抑制剂Quizartinib、CD47抗体DS-1471。其中，Valemetostat单药在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗中，表现出突出的临床疗效。2023年ASH披露其关键临床II期最新数据[7]，ORR高达43.7%，中位DOR为11.9个月。此外，Quizartinib则成为首 个联合化疗获批新诊断FLT3-ITD（+）急性髓系白血病（AML）所有阶段（诱导期、巩固期和维持期）治疗的FLT3抑制剂。

       小结

       综上所述，第一三共不仅注重于ADC的研发，也着眼于新机制新靶点小分子、抗体和mRNA疫苗的开发，其也计划拓展关于细胞基因技术平台，做到了全面创新、“多点”发展。

       此外，第一三共很好地促进了药物的可持续发展，积极与MNC公司合作，系统合理地规划药物生存周期，实现产品价值最大化。