打造“十亿美元分子”，几乎是每一家Biotech向BioPharma跃迁的必经之路，而血液瘤领域注定将成为国产创新药不断取得突破，并最终迈向“十亿美元分子”的应许之地。

       纵观国内创新药公司的现有管线布局，继百济神州的泽布替尼成功出海并且无限接近年销售额10亿美元之后，在血液瘤治疗这个热门领域，依然有很大概率诞生下一个有实力冲击“十亿美元分子”的国产创新药，而其中最有希望的种子选手，也已然崭露头角。

       2023年11月17日，亚盛医药正式宣布，其原创1类新药奥雷巴替尼（商品名：耐立克?），用于治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病慢性期（CML-CP）的新适应症上市申请，获得药品审评中心（CDE）正式批准。

       该适应症的上市申请，于此前的2022年7月获NMPA受理，并被纳入优先审评程序。

       这是继2021年11月获批用于治疗携T315I突变的耐药CML患者后，奥雷巴替尼的又一个里程碑式进展，也意味着这款潜力巨大的药物，在向着“十亿美元分子”进军的征途中，又迈出了扎实的一大步。

       第三代TKI中的“Best-in-Class”

       之所以认为奥雷巴替尼是下一个“十亿美元分子”的最有力竞争者之一，主要基于两个原因。

       第一个原因：血液瘤治疗历来是重磅药物频出的一个领域，具体到TKI这个细分赛道，之前两代药物的销售峰值都远超“十亿美元”这个门槛。

       第一代TKI伊马替尼，也就是因为电影《我不是药神》而知名度极高的“格列卫”，其凭借革命性的CML治疗效果，其销售峰值近50亿美元。

       第二代TKI的代表药物达沙替尼、尼洛替尼，二者在2020年的峰值销售额合计超过40亿美元。

       因此，完全有理由认为，在三代TKI中，产生销售峰值超过10亿美元的重磅药物，是一件水到渠成的事情。

       第二个原因：作为第三代TKI，奥雷巴替尼不仅针对一代和二代TKI有明显的代际优势，甚至相比于其他的三代TKI，奥雷巴替尼也在临床研究中显示出巨大的“Best-in-Class”潜力。

       也就是说，在大概率将产生“十亿美元分子”的第三代TKI药物中，奥雷巴替尼是目前数据最好、临床治疗效果最 佳，是“最能打”的那一个。

       在2023年的美国血液年会（ASH）上，亚盛医药公布的多项奥雷巴替尼的研究数据，都以高质量的循证医学证据，完 美支持以上结论。

       在一项治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的CML-CP患者的随机对照注册性II期研究中，与最 佳可用疗法（BAT）的对照组相比，奥雷巴替尼治疗组的无事件生存期（EFS）为21.22个月，而对照组仅仅达到2.86个月，差异非常显著。

       每一代TKI的出现，主要都是为了解决上一代TKI的耐药性问题，奥雷巴替尼作为三代TKI，针对一代和二代TKI的耐药性问题这个临床治疗最大的痛点，可谓交出了一份让人惊艳的答卷，显示了巨大的代际优势。

       三代TKI针对一代和二代TKI具备优势，似乎是应有之义，但是奥雷巴替尼的海外临床研究显示，针对其他三代TKI药物治疗失败的患者，该品种也展示了显著的临床治疗优势，这几乎可以直接奠定奥雷巴替尼在三代TKI中“Best in Class”的领头羊地位。

       在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ ALL患者的临床研究中，一共入组了57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ ALL患者, 其中52.6%的患者曾接受过三代TKI药物ponatinib治疗，27.6%的患者曾接受过变构抑制剂asciminib治疗，但是都因为耐药、不耐受或者其他原因而治疗失败，此外还有32%的患者基线合并T315I突变。

       换句话说，这些适应症都属于临床上所谓的“疑难杂症”，是现有竞品药物都啃不下来的 “硬骨头”，相关患者面临着无药可用的窘境。

       但是临床研究结果表明，奥雷巴替尼具备啃下“硬骨头”的潜力：在ponatinib治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%；在asciminib治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为43%和38%。

       这个结果，指向一个巨大的改变现有临床治疗格局的可能性：作为三代TKI的奥雷巴替尼，不仅可以作为一代和二代TKI药物耐药后的解决方案，甚至也可以作为其他三代TKI治疗失败的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治疗方案。

       同时，奥雷巴替尼的安全性，在三代TKI中也属于佼佼者；另一款三代TKI药物ponatinib引发的包括血栓在内的严重心血管不良事件发生率很高，甚至因为此类不良事件高发，曾经被FDA要求撤市，后因临床需求恢复上市，但被FDA标注“黑框警告”。

       不仅显著优于前两代药物，而且针对其他三代TKI也有明确的优势，如果在三代TKI药物中出现一个“十亿美元分子”，那么奥雷巴替尼毫无疑问具备最终撞线的巨大潜力。

       冲击Ph+ ALL的一线治疗

       除了在CML治疗上展示出优异的临床数据，现有的研究结果表明，奥雷巴替尼对Ph+ ALL的治疗同样有巨大的潜力。

       Ph+ ALL全称为费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL），在成人ALL患者中约占20%-30%，具有复发率高、无病生存期短、预后差等特点，目前的一代和二代TKI针对Ph+ ALL的治疗效果并不能让人满意：不仅复发率高，而且3-5 年总生存率只有50%左右。

       目前，临床上对于奥雷巴替尼治疗Ph+ ALL抱有极高的预期，业界认为其完全有希望冲击Ph+ ALL一线治疗的地位。

       在2023年的ASH会议上，奥雷巴替尼发布的多项Ph+ ALL治疗相关的临床研究数据，都展示了这款药物改写Ph+ ALL现有临床治疗格局的巨大潜力。

       除了针对其他TKI治疗失败的Ph+ ALL患者仍然有很好的疗效，在新诊断的Ph+ ALL患者治疗方面，奥雷巴替尼的临床数据依然惊艳。

       在一项联合Bcl-2抑制剂维奈克拉和低强度化疗治疗新诊断的Ph+ ALL患者的II期临床试验中，所有患者均在第一个周期结束时达到完全缓解（CR），没有出现TLS或治疗相关死亡。在第一个周期结束时，17例（54.8%）患者获完全分子学反应（CMR），8例（25.8%）患者获主要分子学反应(MMR)。在治疗第3个月s时，19例（61.3%）患者获CMR，10例（32.3%）患者获MMR。

       考虑到亚盛医药拥有全球潜在“BIC”的Bcl-2抑制剂APG-2575，这个临床研究结果表明，亚盛医药未来完全有实力推出针对Ph+ ALL治疗潜力更佳的联合治疗方案。

       鉴于奥雷巴替尼在Ph+ ALL这个适应症上的优异临床研究数据，NMPA已经在今年7月已经批准奥雷巴替尼开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗新诊断的Ph+ALL患者的全球注册性Ⅲ期临床研究。

       这意味着奥雷巴替尼有望成为国内首 个获批用于一线治疗Ph+ ALL的TKI药物，一旦临床试验成功，不仅将彻底改写Ph+ ALL现有的临床治疗路径，也将成为奥雷巴替尼冲击“十亿美元分子”的重要里程碑。

       更重要的是，如果能显著提升Ph+ ALL仅为50%的3-5年生存率，将造福无数的患者，造福无数的家庭。

       商业化前景光明

       目前，奥雷巴替尼仅在中国市场上市销售，但是已经显示了巨大的商业化价值。

       奥雷巴替尼于今年1月获纳入新版国家医保药品目录，上半年已经放量显著，实现销售收入人民币1.08亿元，较去年同期增长37%。其中第二季度销售额同比增长153%，销售盒数同比增长560%。

       半年销售金额1.08亿元，这个绝 对数字虽然不是很高，但是增速非常显著，同时也要考虑到，这是在仅获批治疗携T315I突变的耐药CML这样一个相对较小的适应症的前提下取得的成绩。

       此次用于治疗一代和二代TKIs耐药和/或不耐受的CML-CP新适应症获批之后，奥雷巴替尼的商业化将进入一个全新的阶段。

       在一代和二代TKI药物的多年努力下，CML已经逐渐成为一种慢性病，比如接受一代TKI伊马替尼治疗的CML患者，其10年生存率可达 82%，因此存量患者的数量庞大。有研究机构预计，到2030年我国 CML存量患者人数将达到8~10万人。

       目前奥雷巴替尼纳入医保后的年治疗费用为17.5万元，对应的理论市场规模大约为140亿~170亿元。即使考虑到后续医保进一步降价的可能性，耐药CML的治疗也是一个百亿人民币级别的庞大市场。

       此外，奥雷巴替尼正在进行的针对Ph+ ALL的关键注册性Ⅲ期临床试验，该适应症一旦获批，商业化空间也不可小觑。

       公开数据显示，2019年中国ALL患者约14.3万人，预计到2030年将达到15.7万人；假设其中有20%的Ph+ ALL患者，每年大约有3万左右的患者需要服药，这也是一个30亿~50亿级别的大市场。

       当然，和所有国产创新药的基本逻辑一样，国内市场只是奥雷巴替尼的基本盘，最 具想象力的地方还是出海之后的国际市场，尤其是美国市场。

       以asciminib为例，其2023年上半年销售额大约为1.8亿美元，全年有望达到5亿美元左右，而这仅仅是其上市后的第二个完整销售年度，而且其主要获批用于治疗接受过两种或更多TKI治疗失败的CML患者。业界预测，asciminib的销售峰值超越10亿美金是大概率事件。

       目前，奥雷巴替尼用于治疗无论有否TKI耐药的CML以及Ph+ ALL患者的Ib期桥接试验正在美国、欧洲和加拿大进行，一旦最终获批上市，其覆盖的患者范围要比目前的asciminib大很多，且奥雷巴替尼针对asciminib治疗失败的患者仍然具备治疗潜力，因此完全有理由认为，奥雷巴替尼具备更大的商业化想象空间。

       或者说，一旦奥雷巴替尼在美国和欧洲市场获批，鉴于其在三代TKI中极大的“Best in Class”潜力，超越竞品并跻身 “十亿美元分子”的行列，或许只不过是一个水到渠成的目标。

       不止血液瘤

       虽然奥雷巴替尼已经在血液瘤的治疗领域展现了惊人的统治力，但是这并非奥雷巴替尼唯一的用武之地。

       2023年5月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）公示，奥雷巴替尼被纳入“拟突破性治疗品种”公示名单，用于治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶（SDH）的缺陷型胃肠道间质瘤（GIST）患者。

       这是奥雷巴替尼第二次获CDE纳入突破性治疗品种，不同的是这次是针对的实体瘤治疗领域。

       GIST是一种起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，SDH缺陷型的GIST亚型治疗领域，存在巨大的未被满足的临床需求：目前尚无针对复发和晚期SDH缺陷型GIST患者的标准治疗方案，5年无事件生存率（EFS）仅为24%。

       一项在中国进行的Ib/II期研究最新数据显示，奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的临床获益率（CBR）高达93.8%，该临床研究也因此连续两年入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会展示。

       这一研究结果表明，奥雷巴替尼在实体瘤治疗领域也有着巨大的应用前景，随着临床研究的不断推进，SDH缺陷型的GIST的治疗，极有可能成为奥雷巴替尼另一个极具差异化的“杀手锏”。

       同时，这也再次体现了亚盛医药的创新紧密围绕着“以患者为中心”的宗旨而展开：哪怕是相对较小的适应症，也要做出显著的差异化优势，追求实质性地改善现有的临床治疗局面，而不是盲目地去跟风和扎堆所谓的“热门”。

       亚盛医药的“十亿美元分子”，不止奥雷巴替尼

       说到奥雷巴替尼，就不能不提亚盛医药的另一款在研药物APG-2575，无论是作为单药还是联合用药使用，这款药物都是亚盛医药旗下另一款潜在的“十亿美元分子”。

       APG-2575是全球第二个，国内首 个看到明确疗效的Bcl-2抑制剂，该品种在复发/难治（R/R）CLL和其他血液恶性肿瘤患者中，都体现了潜在的疗效，并且安全性更好、给药方案更便捷友好。

       随着临床研究的不断推进，一旦获批上市，APG-2575也完全具备冲击“十亿美元分子”的极大潜力。

       期待更多的国产创新药企业 ，和亚盛医药一样，坚持“以患者为中心”的根本宗旨，在有效满足临床需求的同时，取得更多“十亿美元”级别的商业化成功，共同缔造中国创新药产业的辉煌明天。