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       司美格鲁肽与

       替尔泊肽的「龙虎 斗 」

       2024年医药领域有很多值得关注的竞争，例如默沙东的Keytruda和艾伯维Humira的新老药王之争。相对于药王交替这样比较漫长的竞争周期，礼来的Tirzepatide和诺和诺德的Semaglutide在多线领域的直接碰撞，似乎更加壮怀激烈一些。

       Tirzepatide和semaglutide之间的较量，最早以Mounjaro和Ozempic的形式在2型糖尿病领域交过手（图1）。肥胖症领域是这两个多肽在改头换面后的又一次华山论剑。

       图1. Semaglutide与Tirzepatide化学结构

       Tirzepatide作为减肥药在2023年11月上市，成为诺和诺德Wegovy的直接竞争对手出现在减肥药市场。之前已经有现实世界数据表示，Mounjaro（tizepatide的2型糖尿病版本）在超重或肥胖患者中的减重效果优于Ozempic。虽然这种现实世界的数据不属于严格的头对头试验，但也能够为tirzeptide的优秀减重效果做出重要背书。

       礼来正在筹备他们的Surmount-5 III期试验，直接通过头对头的研究方式比较Mounjaro和Wegovy针对肥胖或超重且患有与体重相关的合并症、但没有2型糖尿病的患者。Surmount-5时长78周（一年半），数据可能在2025年第一季度披露。

       就在礼来厉兵秣马准备与semaglutide一较高下的同时，诺和诺德也针锋相对地展开了头对头III期试验。但他们推出的并不是semaglutide，而是semaglutide与胰淀素类似物cagrilintide的组合疗法——CagriSema。诺和诺德准备比较他们的这份3期管线资产与Zepbound在多个指标上的优劣。主要指标是72周的体重变化，但次要指标包括腰围、血压、血脂以及安全性情况。

       Zepbound在2023年11月8日获批，12月5日就迅速地出现在了美国市场。Zepbound在未经过缜密的市场运作下就快速上市，也是借了Wegovy之前“粮草先行”的宣传东风。GLP-1减肥效果已经深入人心，况且Zepbound的孪生大哥Mounjaro实际上早已作为标签外使用被医师作为减肥药开具处方。Zepbound的市场宣传几乎是一个自发的过程，很像化学反应中的自催化反应（autocatalytic reaction），即产物就是催化剂。统计数据表示，Zepbound在问世后的第四周就是实现了一周7700份处方的业绩（是Wegovy同时期处方量的5倍），比一周前增长了1250份。

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       心血管疾病

       Wegovy和Zepbound最重要的第二战场

       除了肥胖症主战场之外，分析师和投资者最关注的tirzepatide VS Semaglutide的竞技场实际上是心血管疾病领域，这将成为GLP-1药物关键的催化剂。

       诺和诺德的III期SELECT试验是GLP-1药物在心血管疾病领域有效的第一个关键证据。23年8月份的一项重要数据显示，患有2型糖尿病或肥胖症的成年人发生主要心血管事件的风险降低了20%，这在整个行业引发了关于GLP-1更广泛潜力想象的涟漪。诺和诺德的股价也因为SELECT研究结果的公布，而在八月份一夜之间暴涨近20%（图2）。

       图2. 诺和诺德股价2023年走势，来源：Bloomberg

       SELECT研究开始于2018年，招募了17604名成年人，并在41个国家的800多个研究地点进行。五年的研究时间，使得SELECT成为Wegovy进行的时间最长的试验。SELECT数据显示，与安慰剂相比，接受2.4 mg semaglutide治疗的患者的MACE （不良心血管事件，包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风）显著降低了20%，达到了其主要终点。

       SELECT表明，semaglutide对于心脏的保护功效不仅限于糖尿病患者，君子不器的Wegovy具有应用于心血管风险管理疗法的潜力。这一结果将对于心血管疾病管理产生重要的临床影响，从体重控制的角度实现心血管疾病管理的手段得到了重要背书。SELECT明确传达的信息是体重管理可以拯救生命，这为保险付款人和政策制定者提供了佐证，重新审视医疗保险拒绝覆盖减肥药物的传统做法。

       2024年对于Wegovy来说将是关键的一年，除了解决供应链问题，继续与Zepbound一较高下之外，它还将面临一系列关键的监管决定。FDA和EMA都将审查Wegovy的标签扩展，即BMI大于27的心血管疾病患者的主要不良心血管事件。礼来的tirzepatide也将在2024年6月有一个III期心力衰竭研究的重要读数。

       如果GLP-1最终被批准用于降低心脏病风险，它们可能会蚕食他汀类药物或阿斯利康的Farxiga等药物的现有市场份额。TD Cowen的分析师预计，到2030年美国将有 1400万人服用GLP-1，其中有约400万人患有心脏病合并症。尽管这也算得上一个庞大的群体，但GLP-1能否完全取代目前传统的心血管疾病疗法，仍然存在一个大大的问号，因为GLP-1并不能治愈心脏病，也不能完全预防心脏病发作或中风等事件，“只是降低风险或减少其影响”。

       但医药历史上并不缺乏针对多种适应症都获得成功的重磅 炸 弹药物，例如Humira，Keytruda和Dupixent。2022年销售量超过200亿美元的Humira，就拥有类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎等至少九种获批适应症。最近的多适应症药物典范是赛诺菲和再生元的重磅 炸 弹度普利尤单抗（Dupixent），2017年首次被批准用于治疗湿疹，之后又陆续获得了治疗哮喘、特应性皮炎和其他炎症性疾病的批准。Dupixent目前在进行慢性阻塞性肺病的III期研究，因为这是一个非常庞大的患者群体，dupixent的这次“越界冒险”将有可能获得巨大回报。

       阿司匹林、他汀类药物或β受体阻滞剂等心血管疾病药物是终生服用的药物类型，GLP-1药物可能也无法避免。不同的是，GLP-1药物的副作用相对于以上的小分子药物来说安全性更加可控，毕竟这类药物从2005年初登市场到现在已经有了将近20年的时间，人们对于GLP-1药物的副作用有了较为深刻的了解，至少是短期和中期服用，但对于长期服用GLP-1药物可能导致的副作用和危害，仍然有待于人们进行更加深入的研究。

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       商业领域高预期

       春江水暖鸭先知

       虽然药理学上还有很多未知领域需要深耕，但很多分析师已经对GLP-1药物的未来报以很高的期待。

       高盛的最新研究显示，礼来股票在过去一年飙升了60%多，但依然没有显露出强弩之末的疲态，未来仍有可能大幅上涨。高盛认为，礼来的Mounjaro和Zepbound，以及诺和诺德的Ozempic和Wegovy等，GLP-1糖尿病和减肥药物的迅速崛起，可能将在2028年获得多达6800万的美国患者，约占全美总人口的20%。而商业上的成功将会推动GLP-1药物的收入飙升至4000亿美元，这个数字远远高于华尔街的其它企业收入预估，他们的预测为2030年GLP-1年入1000亿美元。

       高盛分析师的理由在于，如果所有23项临床研究都取得了成功，而且供应链不拖后腿的话，GLP-1药物4000亿美元的全年收入是合理的。高盛表示，投资者们低估了这些GLP-1药物在糖尿病和肥胖症以外的潜在深远影响。

       高盛认为，投资者应该关注的最重要的GLP-1临床研究应该是勃林格殷格翰的SYNCHRONIZA-CVOT、诺和诺德的SELECT和礼来SURMOUNT-MMO。这些研究无一例外地瞄准了心血管疾病。高盛认为，如果达到主要终点，这些研究可能会打开GLP-1药物保险范围的闸门，将使900万患者增加对GLP-1药物的需求量。高盛预测，这些临床研究可能会在2026到2027年发布数据，可能支持FDA 批准GLP-1药物治疗心血管疾病。虽然在高盛的预测模型中，FDA的批准只会增加200万用户，但这些研究有潜力将企业保险覆盖范围增加40%。这些研究还可能会刺激Medicare和Medicaid开始承担治疗心血管疾病的药物费用。

       除了心血管疾病之外，GLP-1药物也正在研究阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、肝病、膝骨关节炎甚至阿尔茨海默病方面的潜在益处。高盛表示，随着GLP-1药物的新适应症可能出现，越来越多的人将开始服用这些药物，从而帮助礼来大幅增加收入和利润，这意味着礼来的股票仍可能存在很大的上涨空间。在高盛最乐观的情景中，假设礼来公司占据GLP-1市场50%的份额，增加充足的供应，并实现与重磅药物一致的利润率，礼来的股票市值可能会增加一倍以上，达到1.2万亿美元的市场估值，从而帮助礼来跻身“万亿俱乐部（trillion club，指公司市值超过一兆美元的上市公司）”的行列，成为全球第一家完成此伟业的制药公司。