EGFR是一个易突变蛋白，常见突变包括L858R和Ex19del，占据EGFR 90%左右，EGFR ex20ins是EGFR第三大类基因突变，占比4%-10%。

       目前，全球有三款获批的EGFR ex20ins靶向药，分别是莫博赛替尼、埃万妥单抗和舒沃替尼，均是针对EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二线治疗。

       莫博赛替尼和埃万妥单抗都是仅凭借临床1/2期试验获批，但后续命运大不相同，近期莫博赛替尼因为临床3期试验的失败在美国被要求撤市，而埃万妥单抗的3期PAPILLON和MARIPOSA一线治疗试验都获得积极结果。

       除此之外，国产舒沃替尼和伏美替尼等也在冲向一线疗法。今年的ESMO和WCLC会议上，舒沃替尼和伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC患者都取得积极结果，未来国内会有更多EGFR ex20ins靶向药可用。

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       EGFR ex20ins对于化疗和传统EGFR抑制剂治疗不敏感

       根据国家癌症中心统计，肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，2015年中国新发肺癌患者78万，且以2%-3%的年增长率增加，其中85%是非小细胞肺癌（NSCLC）。

       在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突变引起，EFGR常见突变为外显子19缺失（Ex19del）和外显子21（L858R）突变，占据EGFR 90%以上的突变类型。

       EGFR 20号外显子突变（EGFR ex20ins）是EGFR的第三大突变基因，在NSCLC中占比4%-10%，EGFR ex20ins突变类型包括第762-823氨基酸区域的插入以及T790M点突变，通常将762-766间的插入称为前端插入、767之后的称为后端插入[1]。

       因为EGFR ex20ins突变所带来的EGFR的ATP结合口袋改变与经典型突变的不同，导致包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂与之结合困难，无法起到应有的效果，所以EGFR ex20ins也可以被认为新靶点，很长时间内都没有靶向药可用，直到2021年莫博赛替尼和埃万妥单抗的获批才打破这个局面。

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       莫博赛替尼被撤

       莫博赛替尼（mobocertinib，Exkivity）是由武田研发的靶向EGFR ex20ins设计的高选择性，不可逆结合和持久作用的小分子抑制剂，于2021年9月15日被FDA加速批准，用于二线治疗EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

       此次批准基于一项国际、非随机、开放标签、多队列临床1/2期试验（NCT02716116）结果，该项试验纳入了114例患者，研究结果显示，盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR为28%，中位缓解持续时间为17.5个月[2]。

       但是此次批准伴随着包括QTc间期延长和尖端扭转型室性心动过速的方框警告，以及间质性肺病/肺炎、心脏毒性和腹泻的警告。

       上市两年后，10月2日，武田宣布，在与FDA讨论后，武田将与FDA合作，在美国自愿停用莫博赛替尼，该决定基于3期EXCLAIM-2验证性试验的结果，该试验未达到其主要终点，因此不符合美国FDA授予的加速批准或其他国家授予的有条件上市批准的确认数据要求[3]。

       武田打算在Exkivity获得批准后，在全球范围内启动自愿退出，并正在与目前可用的其他国家的监管机构合作，采取下一步行动。

       莫博赛替尼于今年1月份被NMPA批准用于靶向EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的治疗，此次在美撤市不知是否会影响莫博赛替尼的使用。

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       埃万妥单抗冲向一线

       埃万妥单抗（Amivantamab，Rybrevant）是由强生制药研发的首 款EGFR/c-Met双特异性抗体，它通过抑制配体介导的受体激活并诱导EGFR和MET内化和下调（图1）[4]，于2021年5月基于1b期临床数据获FDA加速批准。

       图1.埃万妥单抗作用机制

       埃万妥单抗是强生迈向实体瘤领域的重要一步，也是全球首 款获批用于治疗实体瘤的双抗。

       10月21日，强生宣布了埃万妥单抗的3期PAPILLON研究的新数据，该研究显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗（卡铂-培美曲塞）的一线治疗可使既往未经治疗的EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疾病进展或死亡风险降低60%[5]。

       该研究共随机分配了308名患者，中位随访时间为14.9个月，联合疗法的中位无进展生存期（PFS）为11.4个月，化疗为6.7个月。联合疗法的18个月PFS为31%，化疗为3%。该组合的PFS获益在各亚组中是一致的。联合疗法的客观缓解率（ORR）为73%，化疗组为47%。中期总生存期（OS）分析显示，尽管 66%的化疗随机组患者接受了二线埃万妥单抗治疗，但该联合治疗呈有利趋势[6]。

       10月23日，强生宣布了MARIPOSA的3期研究结果：与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合拉泽替尼在用于Ex19del或L858R替代的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时可使疾病进展或死亡的风险降低30%，结果还显示，在第一次中期分析中，与奥希替尼相比，埃万妥单抗联合拉泽替尼在这些患者中的总生存期（OS）呈有利趋势[7]。

       同时，杨森制药还宣布了埃万妥单抗的3期MARIPOSA-2研究的结果：与单独化疗相比，埃万妥单抗联合或不联合拉泽替尼联合化疗的方案在EGFR ex19del或L858R替代的局部晚期或转移性奥希替尼耐药后NSCLC患者中分别降低了56%和52%的疾病进展或死亡风险。结果还显示，与单独化疗相比，两种 Rybrevant方案在这些患者中显着改善了客观缓解率（ORR）、颅内无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）[8]。

       埃万妥单抗在国内正在进行申报上市，它的上市申请于2023年10月26日获药监局受理，注册分类为2.2（受理号：JXSS2300080)。

       4

       首 个国产靶向EGFR ex20ins药物舒沃替尼获批

       舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是由迪哲医药专门针对EGFR ex20ins突变进行差异化设计的口服，有效，不可逆和选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，同时也可抑制EGFR-T790M突变，是迄今为止肺癌领域首 个且唯一获中美双“突破性疗法认定”的国创新药，于2023年8月22日在我国正式获批，用于二线治疗EGFR ex20ins突变NSCLC患者，成为首 个国产获批上市的靶向EGFR exon20ins突变型药物。

       对两项正在进行的关键性研究（WU-KONG1[NCT03974022]和WU-KONG6 [NCT05712902 & CTR20211009]）的初步分析表明，舒沃替尼在二线或以上治疗具有EGFR ex20ins的晚期NSCLC患者中具有良好的疗效和安全性。

       与此同时，舒沃替尼也在冲向一线疗法。今年的ESMO会议上，舒沃替尼作为单药一线治疗在EGFR ex20ins的NSCLC患者中显示出良好的抗肿瘤疗效和可接受的安全性。

       截至2023年2月21日，共有28名患者被纳入疗效分析（200 mg，n = 19；300 mg，n = 9）。中位年龄为67岁，75.0%（21/28）为女性。基线ECOG PS为0 或1。大多数患者（96.4%，27/28）在研究开始时患有转移性疾病，其中21.4%（6/28）有>3个转移部位，32.1%（9/28）有基线脑转移（BM）。

       研究结果显示：IRC收治20例患者达到肿瘤缓解，最 佳 ORR为71.4%（200mg，68.4%；300mg，77.8%）。尚未达到中位缓解持续时间。安全性研究结果与既往舒沃替尼研究结果一致[9]。

       一项3期、多国、随机研究（WU-KONG28，NCT05668988）正在进行中，旨在比较舒沃替尼与化疗作为EGFR ex20ins NSCLC 的一线治疗。

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       三代EGFR靶向药伏美替尼加入一线抢夺战

       除了以上获批的三款EGFR ex20ins靶向药之外，临床上还有很多公司在开发针对EGFR ex20ins的药物（图2），其中于2021年3月获批的三代EGFR靶向药伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC患者取得积极结果。

       图2.部分临床在研的EGFR ex20ins靶向药

       伏美替尼是由艾力斯研发的一种口服、能穿透血脑屏障的EGFR抑制剂，经过改良以适用于包括EGFR ex20ins在内的各种EGFR突变。

       今年的WCLC会议上，上海市胸科医院韩宝惠教授报告了“口服、脑渗透、选择性EGFR抑制剂伏美替尼治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC的1b期研究”结果。

       截至2023年1月18日的数据截止日期，共有79名患者接受治疗。30名初治患者接受了伏美替尼240 mg每日一次（QD），49名既往接受过治疗的患者被随机分为2个队列，分别接受伏美替尼240 mg QD或伏美替尼160 mg QD。

       伏美替尼240mg初治组IRC评估的确认ORR为69.0%，经治的伏美替尼240mg和160mg组的ORR分别为50.0%和40.9%。三组IRC评估的疾病控制率（DCR）分别为96.6%、95.5%和90.9%，中位无进展生存期（PFS）分别为10.7个月、7.0个月和5.8个月[10]。

       目前艾力斯已经开启伏美替尼针对EGFR ex20ins NSCLC一线启动了3期注册临床研究（FURMO004研究），该研究是艾力斯与ArriVent合作启动的第一个全球、3期、多中心、随机对照、开放标签研究。国内临床研究由艾力斯实施，国外临床研究由ArriVent实施，国内临床研究IND于2023年4月获得批准，国外已在美国、法国、日本等多个国家获批进入临床阶段，并在今年上半年已经完成海外首例患者入组。

       — 小结 —

       EGFR是一个经典的肿瘤靶点，它的突变与很多疾病有关，尤其是肺癌，已经有很多EGFR靶向药获批上市，包括1-3代小分子抑制剂。

       EGFR也是一个非常容易突变的蛋白，EGFR ex20ins是其第三大突变类型，该突变导致ATP结合口袋改变与经典型突变的不同，导致对现有的1-3代EGFR抑制剂不敏感。

       目前临床上有三款专门针对该突变的靶向药获批上市，莫博赛替尼因临床3期效果不佳而被FDA要求撤市，埃万妥单抗和舒沃替尼都在一线取得积极结果。

       莫博赛替尼在美国的撤市不知是否会影响在中国的使用，目前莫博赛替尼在国内二线治疗临床获益明显，在国内售价为37588元/盒（40mg*112粒），一个月的费用是40273元，而舒沃替尼片售价为9040元/盒（150mg*14片），根据用量计算，舒沃替尼片一个月的费用为38742元，两者治疗费用相差不大，后续莫博赛替尼如果成功进入医保，价格大幅度降低的话，相信还是会放量增长的。

       此外，国产伏美替尼也在冲向一线疗法。今年WCLC会议上，伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins NSCLC患者都取得积极结果，正在启动3期临床。