10月31日，美国食品和药物管理局（FDA）召开细胞、组织和基因治疗咨询委员会会议，针对Vertex Pharmaceuticals 与CRISPR Therapeutics 合作开发的CRISPR基因编辑药物exa-cel，开展脱靶问题的讨论。

       Exa-cel已经向FDA递交了两个生物制品许可申请（BLA），分别为镰状细胞病（SCD）和β-地中海贫血。之前公布的疗效数据已经获得一致认可，脱靶问题在咨询会上得到的也是较为积极的反应。虽然exa-cel是否能够获批、成为首 个上市的CRISPR基因编辑产品，还未到有所定论的时候，前景却更趋明朗一些。

       exa-cel在递交的申请资料中，提供了脱靶评估的详细内容，其中包括基于不同算法的sgRNA-人类基因组同源性预测、基于GUIDE-seq实验的分析结果，以及基于8名健康人、3 名SCD名患者、3名TDT患者供体细胞超高深度的测序结果。并且强调了在主要的临床研究中长期安全性数据。

       而FDA的疑虑主要集中在用于证明脱靶问题的样本量是否足够。Vertex 和 CRISPR 使用了 1000 基因组计划数据库，其全基因组测序（WGS）数据涉及 2504 个人，其中661人是来自SCD高风险的非裔人群，但仅有61人来自美国且来源集中在美国南部的一个州。

       会议前，产品开发者递交到委员会的资料中对脱靶问题进行了详细的分析，并且强调，公司会采用一系列策略来最大 程度降低基因编辑脱靶的风险，并审查可能导致脱靶的潜在原因。

       咨询会议上，首先是加州大学伯克利分校基因编辑专家Fyodor Urnov和波士顿儿童医院基因治疗专家Daniel Bauer进行了报告。值得留意的是，Daniel Bauer针对基因编辑脱靶问题的报告中，引用了发布在Nature Medicine的两篇文献，文献均来自中国研发企业上海邦耀生物，用来佐证基因编辑产品的安全性。

       其中，2022年8月发表在Nature Medicine上的题为“CRISPR–Cas9-mediated gene editing of the BCL11A enhancer for pediatric β0/β0 transfusion-dependent β-thalassemia”的文章对产品安全性作了更为全面的解读，通过对BRL-101（邦耀生物在研的CRISPR基因编辑产品）回输后患者外周血PBMC细胞深度测序、分析，监测基因编辑INDEL模式变化，发现在长时间内（18个月）不同INDEL类型细胞克隆无特异性扩增，临床上也未发现患者骨髓细胞异常增生或血液肿瘤，证明了产品较高安全性。根据邦耀生物官网报道，至今，首 个接受BRL-101基因治疗的患儿已摆脱输血依赖超3年，过上了正常的生活。

       产品回输后患者外周血PBMC细胞深度测序结果（来自：Nature Medicine）

       两项报告之后，专家组长达7小时讨论CRISPR基因编辑脱靶相关风险这类高技术性问题。最后得出的结论：理论上脱靶编辑有可能带来一些健康风险，如白血病，但现在没有证据表明发生这种风险。同时，专家建议在批准后，Vertex 与CRISPR Therapeutics 长期跟踪接受治疗的患者，并开展一些研究评估脱靶效应和其风险。整体看来，专家对脱靶的安全风险，态度是比较乐观的。

       而产品不错的疗效表现，也在增添业界判断其获批的信心，会前FDA发布的简报中也未曾对疗效有所质疑。

       exa-cel对 SCD 疗效的证据主要来自于3项关键的临床研究CLIMB-111 、CLIMB 121 和CLIMB 131。CLIMB-111、CLIMB 121为1/2/3期开放标签的临床研究。CLIMB 131是一项长期随访研究，评估CLIMB-111、CLIMB-121、CLIMB-141、CLIMB-151、CLIMB-161几项研究中应用exa-cel 治疗的安全性和有效性，将进行为期 15 年的跟踪研究。

       6月，Vertex在EHA大会上公布了exa-cel治疗SCD的最新数据，35例接受exa-cel治疗的SCD患者中，17例可评估疗效，约94.1%的患者达到主要终点VF12（至少连续12个月未经历疼痛性血管闭塞危象VOCs），平均持续时间为18.7个月，最长的为36.5个月；100%的患者达到次要终点HF12（至少连续12个月未因VOCs住院治疗）。另外，所有接受exa-cel治疗的SCD患者中，在第3个月，平均胎儿血红蛋白占总血红蛋白的比例超过30%，在随访中维持在约40%，并伴有全细胞分布。

       exa-cel治疗SCD是否能够获批将在12月8日见分晓。其β-地中海贫血适应症的PDUFA日期在2024年3月30日。

       最后让我们把视线稍稍拉回本土的开发图景。在中国，基因编辑也是个热门领域，据智药局的统计，中国基因编辑初创企业共有50家。不少企业选择从风险更低的造血干细胞体外编辑切入，这其中，产品进展较快的已经进入早期临床或IND阶段，如邦耀生物的BRL-101（β-地中海贫血、即将进入2期临床），博雅辑因的ET-01（β-地中海贫血、1期临床），瑞风生物的RM-001（β-地中海贫血、1期临床）等。