如果说，2022年本土创新国际化之路是接二连三的失败，那么经过一年调整，Biotech当前的出海形势，至少从数量上可以称得上接二连三的成功了。

9月，百济神州的PD-1抑制剂率先拉开大幕，获批在欧盟上市。 随后的10月，君实生物宣布，旗下PD-1产品登陆美国市场。 而11月9日，比预定的日期早了20多天，和黄医药推出的呋喹替尼（Fruzaqla），上市申请终于得到FDA许可。

呋喹替尼对于和黄医药的重要性不言而喻。 作为一家成立20余年的Biotech，呋喹替尼是和黄医药迈向“自我造血”的第一步。 自2018年国内获批上市以来，这款VEGFR抑制剂销售额节节攀升。 今年上半年，呋喹替尼卖出了5630万美元，同比增长12%。

值得注意的是，受益于1月跟武田制药达成的合作，光是就呋喹替尼的海外开发及商业化授权，和黄医药就拿到了4亿美元的首付款（上半年确认收到2.59亿美元）。 报告期内，和黄医药首次扭亏为盈。

尽管属于一过性的巨款，随着此次赴美上市目标的达成，和黄医药已开始赚取高达7.3亿美元的里程碑付款，而第一笔金额为3500万美元。 不管怎么说，这都是一个趋近正向循环的信号。

当然，呋喹替尼并不仅仅是和黄医药的商业化起点，更有望掀起治疗范式的转变。 纵向比较，这是过去10余年美国批准的首 款用于治疗转移性结直肠癌（mCRC）的靶向疗法，无论患者的生物标志物状态或既往的治疗种类如何。

       和黄医药的故事，也可以理解成更宽泛的Biotech出海样本。

2022年5月，FDA拒绝和黄医药另一款定位为me-better的抗肿瘤药索凡替尼在美上市，这被认为是延续早前信达生物PD-1抑制剂面临的数据困境。 某种程度上，此次呋喹替尼的获批，进一步验证了本土新药进入国际的大门仍可被打开。 关键是，Biotech怎么找到自己的那把钥匙。

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       一个竞品都“so-so”的大市场

CRC是始于结肠或直肠的癌症。 援引国际癌症研究机构（IARC）的数据，这种疾病在全球常见癌症中排在第三位。 在2020年，CRC造成死亡人数预估超过93.5万人。

从地域上看，CRC的分布遍及世界。 在日本，CRC是最常见的癌症，2020年估计有14.8万例新增病例和6万例死亡；到了欧洲，CRC是第二大常见癌症，2020年约有52万例新增病例和24.5万例死亡。 而美国市场，2023年估计将新增15.3万例CRC新症以及5.3万例死亡。

很不幸，虽然早期CRC能够通过手术切除，转移仍是CRC相关死亡的主要原因。 mCRC目前治疗结果不佳且治疗方案有限，仍然存在大量未被满足的医疗需求。

这方面的突破可以追溯到2012年。 彼时，FDA批准了由拜耳跟Onyx联合开发的瑞戈非尼（Stivarga）上市申请，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮 生长因子治疗、抗表皮生长因子受体治疗（RAS野生型）的mCRC。

       3年后，一种新型口服抗代谢复方药物TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶，Lonsurf）也在美国获批，用于对其他疗法（化疗及生物疗法）不再响应的难治性mCRC患者的治疗。

这两款产品的问世，的确增加了晚期CRC患者的用药选择。 可在一家本土Biotech的CMO看来，它们的疗效远非极 致——他用的描述词是“so-so”。

发表在Journal of the National Comprehensive Cancer Network的一项真实世界研究结果显示，瑞戈非尼是在每28天周期中每天一次共用药21天，容易出现3级手足综合征、疲劳、高血压和肝毒性发生率。 安全性也存在于TAS-102，在每28天周期的第1-5天、第8-12天给药，可能会出现较高的血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症。

疗效方面，奠定TAS-102在mCRC中三线治疗地位的，主要来自RECOURSE和TERRA研究，二者的mOS分别为7.1个月、7.8个月，mPFS分别为2个月、2个月。 瑞戈非尼用于mCRC三线治疗则基于CORRECT和CONCUR试验。 前者显示，瑞戈非尼的mOS达6.4个月，这一数据在后者中为8个月。

       与前述相比，和黄医药开发的呋喹替尼，则要出色得多。

       FRESCO研究指示，呋喹替尼在主要终点mOS上达到9.3个月（安慰剂为6.57个月），次要终点mPFS达到3.71个月（安慰剂组为1.84个月）。

另一项III期国际临床研究FRESCO-2，共纳入全球691例难治性mCRC患者。 其中，461例接受呋喹替尼治疗的患者mOS为7.4个月，mPFS为3.7个月；而230例安慰剂组患者的mOS为4.8个月，mPFS为1.8个月。

       基于这些结果，11月9日，FDA批准呋喹替尼用于mCRC的三线治疗。

东吴证券研究所认为，呋喹替尼和瑞戈非尼在亚洲患者人群中的疗效并无明显差异，对三线CRC患者都具有显著疗效，并优于TAS-102。 但呋喹替尼的用药剂量仅5mg/d，远远低于其他抗血管生成药物。

实际上，国内的销售额数据已经表现出呋喹替尼的潜力。 在2021年第四季度，呋喹替尼国内CRC三线治疗的销售占比就超过了瑞戈非尼。 西南证券测算，光是中国CRC三线治疗市场，2023年呋喹替尼的销售额就有望达到8.8亿元，2024年可突破至14.3亿元。

       2020年，和黄医药跟礼来围绕呋喹替尼签订了一份合作修正案，双方将共同推动该药在中国的商业化，而礼来将向和黄医药支付呋喹替尼销售总额70%-80%的金额。

与武田制药的合作，同样会持续为和黄医药带来收入。 按照协议，后者可就包括商业销售在内的里程碑，收取额外的潜在付款外加基于净销售额的特许权使用费。

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       2023出海：撬动监管的支点

       公告中，和黄医药除了提及国际临床研究FRESCO-2的支撑，还强调只在国内开展的FRESCO对新药获得FDA批准的作用。正是在这个维度上，呋喹替尼与前不久也成功抢滩的特瑞普利单抗，形成一组有意思的对照。

       特瑞普利单抗获批之前，美国市场上并无PD-1抑制剂用于鼻咽癌治疗。这部分是因为，鼻咽癌属于一种地域性很强的癌症，主要集中在东南亚等地区。按照君实生物的合作伙伴Coherus统计，美国每年的新发鼻咽癌患者仅有2000人。

       然而，特瑞普利单抗的获批，主要数据支撑来自POLARIS-02、JUPITER-02这两项研究。它们的共性之一，是都只纳入中国大陆、台湾地区以及新加坡患者的数据，没有涵盖美国、欧盟等其他区域的患者。

       曾在中美两地产业界负责临床开发工作的行业人士称，对于罕见病药物的申报，FDA并不一定需要企业提供在美国本土开展的临床数据。也就是说，只要能够很大程度解决临床上未被满足的需求，尤其是无药可用的处境，药监部门也不会只盯着数据多样性不放。

       2022年2月，FDA召开专家会，围绕信达生物和礼来合作开发的PD-1抑制剂上市申报数据展开讨论。当时的一个争议焦点，便是使用单一国家数据是否足以证明该药对美国患者的有效性。

       无论是ODAC的投票结果，还是FDA次月做出的最终决定，信迪利单抗的“闯关”都被拒之门外。这种负面情绪也蔓延至同年5月的索凡替尼申报上。在CRL中，FDA表示，基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持索凡替尼在美国获批治疗晚期神经内分泌瘤。

       信迪利单抗的案例，还牵扯出另一段往事。2015年，中国药监部门发出一份临床试验数据核查公告，引发众多在研项目申请撤回。到去年的专家会上，FDA似乎仍对中国的临床数据持保留意见。

       “我在很多家医院做过稽查，现在中国临床研究质量一点都不比美国的低。”一位从业者透露。这一观点，从中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁那里也得到印证。

       2016年至2023上半年，中国药企开发并获批上市的抗肿瘤新药共计62种。有37种新药（占比59.7%）被纳入2022版CSCO指南推荐使用，有15种新药（24.2%）被2023版NCCN指南采纳并推荐应用。“2016-2023年，FDA共核查中国机构18次，零次OAI。检查结果排在前列，不劣于欧美等相应发达国家。”李宁在一次报告上介绍道。

       倘若特瑞普利单抗、呋喹替尼的例子尚且不能说是FDA对于监管风向上的改变，它们至少也表明，满足临床亟需是药物获批的金标准，而中国数据如若运用得当，也将推动产品走向国际。

       应当说，美国市场并非呋喹替尼的终点站，正如它也不是特瑞普利单抗的终点站一样。

       君实生物高级副总裁姚盛曾指出，FDA在全球有一系列合作监管部门，“FDA批准后这些国家一般会在半年内批准”。

       今年以来，君实生物大举布局东南亚等鼻咽癌高发市场：先是3月，宣布与新加坡公司康联达技生成立合资公司，并将特瑞普利单抗在东盟九国的商业化权益授予后者；5月，又将印度、南非和中东的商业化权益，转让给印度的Dr.Reddy’s。

       至于和黄医药与武田制药，对呋喹替尼的开发也有类似的算盘。6月，EMA受理了该药用于经治mCRC成人患者的上市许可申请；而9月，武田制药同样向日本厚生劳动省提交了相关申请。

       除此之外，作为一款VEGFR1/2/3抑制剂，呋喹替尼可对VEGFR3的选择性是非VEGFR靶点的250倍，相比于其他的抗血管生成激酶抑制剂，具有更好的靶点选择性，良好的安全性，这也为它的销售峰值增加更多潜在空间。

       弗若斯特沙利文估计，2020年VEGF/VEGFR疗法的全球市场约200亿美元，其中包括在约26种肿瘤类型中获批准的大分子和小分子药物。到2030年，全球该细分市场预计将增至521亿美元。

       现阶段，和黄医药针对呋喹替尼在国内申请了多项注册性临床试验，核心适应症为晚期CRC、晚期胃癌、晚期乳腺癌。

       进展截至2022年11月

       对于此次成功出海，和黄医药CEO苏慰国将之视为公司最新战略调整后的成效。

       2022年末，这家Biotech启动了一项计划，旨在通过将精力集中在开发后期的项目、减少内部对早期研究的投入，以及寻求合作伙伴推动产品的境外商业化等举措，获得新一轮的业绩增长。

       和黄医药CFO郑泽锋曾于去年早些时候表示，希望公司在五年内可以达到收支平衡，如果在未来几年可以得到一些商业化的成功，和黄医药收入大概会达到10亿美元左右，届时将是增长的研发开支平衡点。

       就当前的情况看，借力MNC的和黄医药正在朝着上述目标加速小跑。对于其他苦于盈利的Biotech来说，这未尝不是一个值得借鉴的方法。