2023年8月，诺华中国宣布其创新性降胆固醇药物乐可为（英克司兰钠注射液，Inclisiran）获NMPA批准上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。

       乐可为的上市标志着国内上市小核酸药物的新起点——从遗传病、罕见病领域逐步延伸到慢病管理领域。乐可为在欧美的定价为6500美元/年，2022年销售额为1.12亿美元，2023年上半年销售额1.42亿美元。相较于渤健的诺西那生钠17.94亿美元销售额（2022年），诺华的乐可为目前还处于销售爬坡期，未来还有较大的增长空间。

       图片资料来源：中信建投证券

       小核酸药物优势

       相较于传统的小分子化学药，以及最近几年竞争激烈的单抗、ADC等药物，小核酸药物是真正意义上从上/下调靶基因角度出发，完成治疗疾病目标。从靶点筛选、结构设计、药物研发、治疗效果方面具有以下优势：

       （1）候选靶点丰富：小分子药物与抗体类药物靶点多为蛋白质，包括激酶、受体、抗原等，而人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。同时，人类基因组中，只有1.5%的基因序列编码蛋白质，和疾病相关的蛋白只占其中10-15%。而小核酸药物作用于靶基因，因此能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，极大地扩展靶点的作用范围。在小分子与抗体药物不可靶向、难以成药的疾病领域具有巨大的应用潜力。

       （2）设计简便：小核酸药物的数字化设计使其早期研发速度远远快于其他种类药物。不同于小分子药物开发需要大规模化合物筛选，小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应RNA片段的合成，继而开展候选化合物筛选和验证。

       （3）强特异性：通过碱基互补配对以序列特异性的方式结合到靶基因mRNA，使得小核酸药物具有精准、高效的效果。

       （4）药效持久，不易产生耐药性：经稳定化修饰的小核酸药物通过调控mRNA抑制相关蛋白的表达，疗效持久，可实现更少的给药频次。在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给药频率，大幅提高患者依从性，这一特点对很多疾病尤其是慢病的治疗具有巨大的临床价值。现有的抗体和小分子药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性。

       （5）研发成功率高。小核酸药物通过测定基因序列锁定疾病基因，针对性设计避免了研发过程的盲目性，在研发成功率上达到了突破性的变革，结合AI制药的高通量筛选技术，成为了众多AI制药公司主攻的研发方向。以小核酸药物龙头企业Alnylam为例，其研发项目从Ⅰ期临床进展到Ⅲ期临床开发成功率达到59.2%，远高于制药行业平均5.5%的研发成功率。

       小核酸药物优势（资料来源：中国银河证）

       小核酸药物分类

       目前的小核酸药物处境可类比20年前的抗体药行业。从2016年起,小核酸药物每年约有2款产品获批上市，占FDA每年批准药物总数的5%左右，在1986年首 款抗体药物上市后，到1994年才有第二款单抗药物上市，随后又经历了几年空歇，才进入平均每年获批2款产品的阶段，直到2014年才进入快速发展期。

       2014年，BMS的O药（纳武利尤单抗）在美国获批上市，打开了单抗药物的新纪元，以默沙东的帕博丽珠单抗、罗氏的阿替利珠单抗、阿斯利康的度伐利尤单抗等一众PD-1/PD-L1药物进入公众视野，单抗药物进入全面井喷时代。

       按照具体分类，小核酸药物可以被分为ASO、siRNA、核酸适配体、mRNA等。其中siRNA是被业内认为未来最有可能出现爆款药物，在慢病管理领域有很大的应用前景。

       ASO

       ASO（反义寡核苷酸）是一种单链寡核苷酸分子，单链，通常包含15-25个核苷酸。ASO进入细胞后在核糖核酸酶H1的作用下通过碱基互补配对原则与其互补的靶mRNA结合，抑制靶基因的表达。具体作用机制主要包括（1）与靶基因结合后，招募核糖核酸内切酶RNAseH，对靶基因进行降解；（2）与mRNA的起始翻译位点结合，导致mRNA无法翻译，从而无法编码蛋白质；（3）与miRNA结合抑制miRNA功能；（4）与pre-mRNA结合，改变剪接体的剪接位置。

       ASO最 具代表性的便是Ionis/渤健的诺西那生钠，在2021年经过“灵魂砍价”后成功纳入医保目录，诺西那生钠在中国的销售额快速增长，也直接证明了罕见病/遗传病药物并非“研发黑洞”，出色的治疗效果+良好的商业化运营思路+合理的适应症选择，是ASO药物未来的重要发展方向。

       siRNA

       siRNA是一种长约21-23个碱基对的双链RNA，在细胞核中转录后，双链siRNA以及相关的蛋白质便会穿过核孔，并在核孔中由RNaseIII核酸酶裂解形成单链siRNA，导致在3'端的两个核苷酸突出和在5'端的单磷酸突出。如此形成的单链siRNA与Ago等蛋白质结合，降解双链siRNA的过客链（即有义链）并掺入引导链（即反义链），此链用于和互补mRNA的识别，并作为切割的模板，形成的蛋白复合物称为沉默效应复合物（RISC）。基因沉默时，引导链保持附着于RISC，并将复合物引导至靶mRNA。在正确识别与引导RNA互补的mRNA核苷酸序列后，切割过程通过在引导RNA的5'一磷酸末端上游切割10至11个核苷酸的mRNA来实现。该过程借助酶Ago2催化，该酶是RISC的最重要组成部分之一。切割后的mRNA无法继续完成原有的生物学功能，从而完成沉默。

       siRNA药物处于爆发前夜，相较于ASO药物的诺西那生钠，siRNA还没有年销售额超过10亿美元的产品，随着对致病机理的深入研究、递送载体的迭代升级并在肝外靶向上实现突破，目前有越来越多的临床在研小核酸药物，剑指高血压、乙肝、2型糖尿病及CNS等慢性病市场、或癌症等重疾市场，这些市场往往存在巨大的未满足医疗需求，一旦成功上市也有望快速成长为下一个重磅炸 弹。

       核酸适配体

       核酸适配体是折叠成独特的三维结构的短单链寡核苷酸。可利用其三维siRNA结构特异性结合较大范围的目标，包括蛋白质，小分子，金属离子，病毒，细菌和全细胞，siRNA其高特异性和结合亲和力可达到抗体水平。与抗体相比，核酸适配体具有许多优势，例如siRNA体外筛选快速，可无细胞化学合成，以及体积小，具有较低免疫原性和较强组织穿透力siRNA。

       相较于ASO和siRNA，核酸适配体发展较为缓慢，主要原因在于核酸适配体适配体直径小，容易被肾脏过滤，排泄迅速；核酸适配体是人工合成的非天然核苷酸，可能会引起化学毒性或免疫原性；在活体环境中使用体外化学合成的适配体时，它们的构象可能会发生改变，从而影响它们与靶点的亲和力或药代动力学特性。

       mRNA

       mRNA是机体内指导蛋白质合成的基础性RNA分子，理论上外源mRNA可补充相关蛋白的含量，从而治疗特定的疾病。自1990年代以来，随着核酸化学的研究的推进和mRNA生产成本的持续下降，mRNA被用作潜在的免疫治疗剂。早期临床试验是用编码肿瘤特异性抗原的mRNA转染树突状细胞（DC），以刺激细胞毒性T淋巴细胞抵抗癌症，例如转移性前列腺肿瘤。

       在过去的十年中，由于基于mRNA的治疗方法具有以下优点，其应用已扩展到应对多种疾病和病症：（1）mRNA不会修饰宿主的基因，从而避免了基因毒性。（2）可以以相对受控的方式递送mRNA以调节转染效率和蛋白质表达的持续时间。（3）mRNA的传递不需要核定位或转录。另外，mRNA特别适合瞬时蛋白质表达，例如基因组编辑，以最大 程 度地减少脱靶效应。

       2020年，新冠疫情催生了mRNA的研发热，莫德纳、BioNTech等公司依靠mRNA声名鹊起，成为了最耀眼的明星。业界对于mRNA期盼不仅仅局限于疫苗，更希望能在遗传性疾病，癌症，传染病，心血管疾病等适应症上有所发挥。

       小核酸药物的挑战

       小核酸药物目前处于爆发前夜，尚有关键技术问题需要解决：

       （1）如何避免入血后被快速清除并延长半衰期；

       （2）如何避免被核酸酶降解；

       （3）如何提高组织渗透性，靶向目标细胞并提高细胞摄取效率；

       （4）如何有效地实现内涵体逃逸。

       随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决办法，其中化学修饰可以避免核酸药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以使核酸药物精准的靶向目标细胞并提高细胞摄取效率，使核酸药物发挥治疗功能。在未来，小核酸药物的递送系统或许是各大创新药企业的重点发力方向，从源头上解决问题。