近日（1月9日），安斯泰来的Claudin18.2单抗zolbetuximab收到了FDA发出的完整回复函，暂时拒绝批准上市，作为Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗方案。

       在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生产工厂未解决的缺陷，表示不能在原定的PDUFA日期前批准该药上市。其中，FDA未对zolbetuximab的临床数据提出任何疑问，也没有要求开展额外的临床试验。安斯泰来表示，这些生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的隐患，公司正在与FDA和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。

       成药性已被成功验证

       Claudin蛋白是组成细胞间紧密连接的一种跨膜蛋白，主要是调节屏障结构的渗透性。其中Claudin 18.2是一个高度特异性的细胞表面分子，在原发胃癌及转移癌症中大部分都表达，在肺癌，胰腺癌，卵巢癌中也能观察到Claudin18.2分子的激活表达，在正常的组织中仅表达在分化的胃粘膜上皮细胞上。作为一个高度特异及细胞膜表面表达的蛋白，Claudin18.2成为了肿瘤靶向治疗的理想靶点。

       Zolbetuximab最早为Ganymed公司开发，在2016 ASCO上得到正式亮相，Zolbetuximab惊艳的临床数据，是这一年ASCO会议上的最大亮点。

       2016年ASCO会议上，Ganymed公司报告了Zolbetuximab联合/不联合标准化疗EOX的II期临床研究（FAST）结果。试验结果显示，在高表达Claudin18.2晚期胃癌患者中，IMAB362+化疗组患者的生存期是化疗的两倍（16.7对9个月）。

       这一优秀的数据使Ganymed光速被安斯泰来制药以14亿美元收购，Claudin18.2靶点也在企业中变得炙手可热。

       作为这个靶点的领头人，Zolbetuximab之后的临床数据也没叫人失望。2022年11月23日，安斯泰来宣布，Zolbetuximab作为Claudin18.2阳性胃癌/胃食管交界腺癌的一线用药的III期临床试验达到其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的临床终点，这也是在Ⅲ期临床取得成功的首 个Claudin 18.2靶向药。2022年12年16日，安斯泰来又宣布其第二项III期临床试验GLOW成功，该达到了PFS的主要终点和OS的关键次要终点。

       这两个大III期临床的成功验证了这个靶点的成药性，2023年6月9日，安斯泰来在日本提交了Zolbetuximab上市申请，作为Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗。

       2023年7月6日，Zolbetuximab在美的的BLA申请获得FDA受理并授予优先审评资格。其适应症为一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌。

       国内各个技术路线卷

       2016ASCO上的惊艳亮相，使得Claudin 18.2 一举成为行业的热门靶点，研发热情迅速传导至国内，成为国内最热衷布局的靶点之一。近30余家围绕该靶点展开了密集的管线开发，技术路线覆盖了单抗、双抗、ADC以及CAR-T等当下创新药开发的主流方向。

       除了布局者众之外，多家企业围绕Claudin18.2还进行了多个技术路线开发。以信达为首，对Claudin18.2展开全方布局，信达4种路线Claudin18.2靶向药全部进入临床，覆盖单抗、双抗、ADC和CAR-T。除此之外，科济生物、石药集团、齐鲁制药、礼新医药至少都拥有2种（及以上）技术路线的Claudin18.2靶向药。

       鉴于国内密集且快速的布局，在Claudin18.2的ADC、双抗、CAR-T各个路线上，国内均有进度全球领先的管线，这也导致了海外药企纷纷引进国产Claudin18.2药物，和铂医药、礼新医药、科伦药业、石药集团等Claudin18.2候选人相继授权出海。