每隔一段时间，各大医药媒体、权威杂志就会对ADC的发展做一次阶段性总结。但近日，国际著名杂志ACS发表的ADC综述让人眼前一亮。作为CAS（美国化学会的一个分会）成员，Janet M. Sasso团队创新性地采用CAS内关于ADC的专利和文章作为数据进行多维分析，并向我们呈现了ADC的演变格局。

       CAS是最大的已发表科学文章的集合，在此基础上Janet M. Sasso团队创建了ADC全新的概念图（图1）。文章讨论了该领域关键概念的演变、主要技术及其开发管道，包括公司研究重点、疾病靶点、开发阶段，以及出版和投资趋势。

       图1 ADC概念图

       01

       ADC的优化和进步方向

       ADC结合了单克隆抗体的靶向性与细胞毒性药物的杀伤力，可以最大限度地减少对健康细胞的损伤并降低全身毒性，对癌症治疗意义重大。在过去的十年中，ADC在优化细胞毒性药物的选择、偶联策略、更好的靶向抗原和改进抗体工程方面取得了巨大的进展。

       图2 ADC的结构和作用机制

       ADC开发的主要挑战：

       ①ADC复杂的设计和制造；

       ②选择合适的靶抗原；

       ③靶抗原表达的异质性；

       ④Payload选择和优化；

       ⑤连接子设计和稳定性；

       ⑥药代动力学和生物分布；

       ⑦最大耐受剂量（MTD）；

       ⑧制造复杂性和工艺放大；

       ⑨DAR异质性；

       ⑩免疫原性和安全性；

       ⑪脱靶效应；

       ⑫耐药性；

       ⑬监管部门批准；

       ⑭成本。

       图3 ADC研究和开发中的关键事件和发现的时间表

       1.1 抗体（antibody）的选择/优化

       大多数上市的ADC选择IgG1骨架，但全身给药时抗体的异质性是个长期且重大的问题。抗体形式的改进和创新有望增强靶标特异性、改善组织渗透性，调动免疫系统和降低全身毒性。例：纳米抗体增强型ADC增强治疗效果；ADC中的双特异性抗体可以同时靶向肿瘤特异性抗原和免疫细胞，促进免疫介导的癌细胞杀伤；三特异性抗体旨在与三种不同的靶标和抗原结合，它们具有更高的靶向特异性。除此之外，还有双位抗体、位点特异性抗体偶联、肽-药物偶联物（PDC）。

       1.2 连接子（linker）

       linker分为可裂解和不可裂解两大类。可裂解linker被酸、还原剂或酶裂解；不可裂解linker直到抗体内化被水解才发挥作用。最近，为ADC设计了分支连接子，以获得高药物抗体比值（DAR）的ADC。

       图4 ADC连接子示例

       1.3 有效载荷（payload）

       payload要高毒性、稳定性。Auristatins、美登素类化合物、喜树碱及其类似物、吡 咯苯并二氮卓类、Calicheamicin 等可以作为payload。

       1.4 ADC的偶联方法

       偶联方法要注意不能破坏药物或抗体的活性或稳定性。偶联要高效、高产率进行，还应该是选择性和可预测的。

       1.5 靶抗原的选择/优化

       ADC的疗效取决于靶抗原的表达水平。最常用的抗原靶标是CD19、ERBB2、HER2、CD22、CD30、CD33、CD79b和MSLN。最近，ADC已被开发同时靶向PD-L1或B7-H3等免疫检查点分子，通过直接与免疫检查点分子结合来防止免疫抑制，并携带细胞毒性payload。

       1.6 联合疗法

       联合疗法可以规避耐药性和与之相关的毒性，提高整体治疗效果。联合疗法有①ADC+常规化疗；②ADC+抗体疗法；③ADC +免疫检查点抑制剂；④序贯/交错治疗。联合疗法的具体进展参考：不止癌症，ADC适用于各大疾病领域

       1.7 伴随诊断

       基于靶基因表达水平或其他预测生物标志物选择最合适的患者进行治疗，可以改善ADC治疗的临床结果。

       02

       ADC研究格局——来自CAS ADC相关内容的见解

       CAS有超过25000篇与ADC研发相关的科学出版物（主要是期刊文章和专利）。2000年后专利数量超过期刊文章（图5）。这与科学知识的累积及其随后转化为专利密切相关。

       图5 ADC相关文献逐年增长

       期刊文章和专利数量的国家和组织排名情况：美中日排名前三，专利申请主要由企业主导（图6、7）。

       图6 ADC相关期刊文章（蓝色）和专利数量（红色）排名靠前的国家

       图7（A）发表ADC相关期刊文章数量的组织排名，来自大学/医院（B）以及公司（C）的专利数量排名

       ADC相关概念的文献分布和趋势：ADC联合免疫疗法占文献数量最多（图9）；ADC最常见的递送系统是纳米颗粒靶向静脉递送系统（图10）；ADC采用的payload主要是auristatins和calicheamicins（图11）；HER2和EGFR仍然是实体瘤中最广泛探索的靶抗原，Trop-2和Nectin-4抗原在过去5年中持续稳定增长（图12）；癌症免疫治疗中最常用的IgG亚型是IgG1和IgG4，文献中IgG2和IgG3在ADC中的应用比IgG1增长得更快（图13）；治疗性ADC中首选的连接子类型为可裂解连接子（图14）。

       图8 ADC相关出版物中探讨的疾病

       图9 ADC相关出版物中探讨的疗法

       图10 ADC相关出版物中探讨的药物递送系统

       图11 文献中探讨的ADC payload

       图12 文献中实体瘤和血液系统恶性肿瘤的ADC靶抗原

       图13 文献中探讨的ADC抗体

       图14文献中探讨的ADC连接子类型

       各种癌症与ADC靶抗原、ADC抗体和ADC payload之间的相关性：乳腺癌与HER2之间相关性最强，淋巴瘤与CD19、CD22和CD30，白血病与CD33和CD19，骨髓瘤与BCMA密切相关；乳腺癌与美登素类药物之间的相关性最强，其次是淋巴瘤与auristatins。

       图15 不同概念之间配对的相关性热图

       图16 CAS中使用最广泛的ADC相关词云（A）和2010-2022年期间ADC相关概念的文献数量（B）

       商业投资对ADC领域迷恋：2018年，ADC领域的资本投资大幅增长，随后几年仍旧保持对ADC的投资热情，投资金额＞600亿美元。从全球来看，大部分投资来自亚洲，其次是美国，其余为欧洲和加拿大（图17）。

       图17 2012-2022年全球各地区在ADC领域的投资情况（A风险投资B资本投资总额）

       03

       总结

       为了给患者带来有效的ADC疗法，就需要在抗体工程、接头技术、Payload设计和肿瘤生物学方面不断进步。同时，研究人员、制药公司和监管机构之间的合作也必不可少。作者根据CAS内容分析得出的结论，不仅验证了我们已知的ADC相关内容，还有为我们补充了新的认识，让我们可以站在更全局、全球化的视野解读ADC领域。

       总之，ADC是一种很有前途的治疗方式。